周恩來放棄了對中華蘇維埃共和國的破碎夢想，於1934年10月16日開始了具有戰略意義的紅軍大撤退。這一壯舉成了舉世聞名的長征。除了避開敵人以外，紅軍沒有既定的目標。離開江西根據地時，周的手下有1萬名共產黨員。當時他們還不可能知道，長征最終會行程二萬五千裏，橫越11個省，跨過雪山與激流，穿過沼澤與森林，途經土匪聚集區、有敵意的少數民族區和缺糧區，在這裏他們有時甚至隻有靠吃自己的皮帶才能維持生存。周拋棄一塊跟比利時一樣大的根據地，開始了長達一年之久的遠征，相當於從倫敦徒步到東京，或從紐約到裏約熱內盧。
他失望嗎？後悔嗎？他那發動一場革命的希望再次落空了。這時他才明白，他隻好同那些觀點與經曆都極不相同的人聯合戰鬥了。他或許猜測到，即使俄國的幫助確實能實現的話，它也會帶有操縱性。
他又一次攜帶幾件隨身用品踏上了征程。警衛員扛著兩床毛毯、一床被子、一個包。包裏裝的是換洗衣服和一件羊毛衫。這樣的話，還可以用它當枕頭。最後，還有一個很大的銅墨水盒及他那個人們熟悉的長方形公文包。包裏保存著他用過的鉛筆、地圖、指南針、夜晚伏案工作用的放大鏡。長征途中，他的夫人鄧穎超大部分時間都患著結核病。有一段時間周本人也不得不躺倒在擔架上。
周率領著中央縱隊，包括根據地政府機構（一個印刷廠、修理廠及造幣廠），還有軍事指揮部及所有婦女兒童。毛也是這支隊伍中的一員。這支部隊攜帶著易受攻擊的輜重，在中國南部翻山越嶺，一直向西部山區挺進。為了減輕負擔，造幣廠和印刷廠等沉重裝備一個一個地被丟棄了。
第一軍團沒帶地圖就向困難的農村地區進發了。結果，他們不得不返回加入中央縱隊。白白浪費了一周的時間，也使國民黨的追蹤更加逼人。周對毛的抱怨給予冷靜解答，說這種錯誤是情報有誤所致，領導是無可奈何的。