雖然波斯人是踩著安息帝國的屍體登上西亞霸主地位的，但他們同樣繼承了安息與羅馬對抗的傳統，在亞美尼亞、小亞細亞、敘利亞邊境與羅馬展開針鋒相對的鬥爭。
公元231年，波斯阿爾達希爾一世致書羅馬皇帝塞維魯，要求羅馬勢力退出亞洲，長達400年的羅馬波斯戰爭正式開始。
公元232年，薩珊波斯同羅馬交鋒，打敗羅馬軍隊，並通過和約獲得亞美尼亞。
公元260年，薩波爾一世同羅馬帝[***]隊交戰，大敗羅馬軍，並俘虜羅馬帝國皇帝瓦勒良。至今在帕賽波利斯附近仍留存著紀念這次勝利的摩崖石刻，它以巨幅浮雕表現瓦勒良跪著為薩波爾一世騎馬上鞍墊腳的情景。
這次戰爭後，薩珊一度占有小亞東北部的卡帕多細亞。但薩珊與羅馬之爭一如安息王國時期呈拉鋸之勢。隨後羅馬帝國皇帝戴克裏先、君士坦丁等都曾率軍遠征波斯，但未取得顯著戰果。
公元286年，羅馬煽動亞美尼亞起事，因內耗而實力衰退的薩珊被迫撤退，以後又喪失底格裏斯河以西之地，亞美尼亞取得讀力地位。
沙普爾二世登基初期的波斯限於自身問題，西線被迫轉入防守戰略，轉向東線與中亞大月氏爭奪陸地絲綢之路的控製權。而西線波斯主要的作戰行動轉移到雖不強大，卻對波斯腹地威脅嚴重的亞美尼亞。
亞美尼亞之於波斯，大體相當於後世滿洲通古斯之於華夏；不足以威脅波斯強盛，卻居高臨下足以威脅波斯的心髒。因此波斯主要目的就是要迫使羅馬放棄對亞美尼亞的支持後，最終征服亞美尼亞，從而可以騰出全部力量對付羅馬。
波斯之於羅馬，類似於後世後金之對於明朝，亞美尼亞大致相當於朝鮮在兩者之間的關係，而亞美尼亞對波斯的威脅，比朝鮮對後金要大得多！
波斯對亞美尼亞的戰爭是艱苦的。該地區不適於波斯擅長的騎兵作戰，卻可以通過黑海從羅馬得到增援，同時羅馬軍隊也時時配合亞美尼亞，令波斯難以集中兵力。因此切斷羅馬對亞美尼亞的支援，就是波斯贏得戰略主動權後的主要目標。