熟料，在逃往半路上，曹操投奔到他父親曹嵩的潔結拜兄弟呂伯奢家中，半夜時分，曹操聽聞院落中傳來磨刀霍霍之聲，疑心甚重的曹操立刻喚醒陳宮，言到呂伯奢命家人磨刀，準備來擒拿二人。
陳宮聞言便有些慌亂，來不及仔細思索，便和曹操雙雙持劍殺出，斬殺了呂伯奢全家老幼十餘口，其中卻唯獨不見呂伯奢的身影，二人唯恐呂伯奢已經先一步去告發他們了，連忙趁夜外逃，不料卻在村口遇到了歸來的呂伯奢，原來他並非是去告發二人，而是去打酒的，並且臨行前還吩咐家人磨刀，準備殺豬宰羊招待曹操二人。
陳宮得知事情的原委之後，忍不住慚愧難當，而曹操卻假意指向呂伯奢身後，趁著呂伯奢回頭之際，曹操一劍斬殺了呂伯奢，陳宮大驚，追問緣由，曹操隻是幽幽的回了一句：寧可我負天下人，休要天下人負我！
陳宮從曹操的這句話中，看出了曹操奸雄的本質，當即便離開了曹操，不知往何處去了。第二日曹操醒來，發現陳宮不在身邊了，忍不住扼腕歎息，痛惜自己失去了一個頂尖的謀士。由此可見陳宮的智慧，哪怕是在足智多謀的曹操眼中，也是值得看重的。
後來陳宮流亡各地，最後遇到了呂布，他認為呂布心思簡單，不似曹操那樣奸詐多疑，便留在了呂布的身邊，一心為他出謀劃策，呂布也對陳宮言聽計從。
眼下，聽聞呂布的話之後，陳宮微微搖了搖頭，伸手撥了撥蠟燭的焰心，笑道：“溫侯差矣！你當劉備是真的去幫助陶謙抵禦曹操的嗎？他這個偽君子，可是醉翁之意不在酒啊！可笑陶恭祖那個老好人，竟然分辨不出，當真可笑，可笑至極啊。”
“先生此話怎講？”呂布不明就裏，忍不住疑惑的問道。
陳宮抬起頭來，放下手裏撥弄燈油的叉子，笑道：“溫侯仔細想想，劉備何德何能？竟敢隻帶著區區千人前往徐州抵抗曹操？這不分明就是以卵擊石嗎？其實，他是進行一場豪賭！他在賭，在曹操攻下徐州之前，他可以取代陶恭祖，成為徐州新的主人！輸了，這個偽君子便會毫不猶豫的拋下徐州數十萬百姓，繼續去過他顛沛流離的生活；可若是一旦賭贏了，劉備便將從一個不名一文之輩，一躍而成為一方豪強了。”