據《明實錄》中載：
永樂三年(1405)六月己卯(十五日，公曆七月十一日),遣中官鄭和等齎敕往諭西洋諸國，並賜諸國王金織文綺、彩絹各有差。
《明史·鄭和傳》則說得比較詳細：
永樂三年六月，命(鄭)和及其儕王景弘等通使西洋。將士卒二萬七千八百餘人，多齎金幣。造大舶，修四十四丈、廣十八大者六十二。自蘇州劉家河泛海至福建，複自福建五虎門揚帆。
也就是說，這就拉開了鄭和大規模出使的序幕。明成祖可謂慧眼識人，他讓鄭和統領船隊，是經過慎重考慮後才決定的。
鄭和是雲南昆陽人，他們家世奉伊斯蘭教，洪武十五年(1382),明軍攻滅了雲南的梁王政權，鄭和被俘入宮，閹割為宦官，後被朱元璋撥給燕王朱棣聽用。
鄭和在明成祖身邊長大，在“靖難之役”中親臨戰陣，並立下不少戰功，深得明成祖賞識明成祖即位後命他為內官監太監，並賜姓為“鄭”,從此以後便改名為“鄭和”。由這種經曆可以看出，鄭和是深受明成祖信任的人。
明成祖對鄭和的才能也很了解，知道他能勝任此重任。鄭和身材高大，儀表堂堂，既通文墨，又知兵習戰，是一個具有統帥才能的人。
另外，明成祖選中鄭和，還有信仰上的原因。鄭和出生於伊斯蘭世家，他本人也是回教徒。鄭和在第五次下西洋時，曾親自到泉州回教先賢墓行香。
在南洋一帶，有許多國家和地區的人民信奉伊斯蘭教，阿拉伯諸國更是伊斯蘭教的世界。由信仰相同的鄭和出使這些國家和地區，自然是很適宜的。
鄭和還信奉佛教，是個佛教徒。明代宦官“最信因果，好佛者眾，其墳必僧寺也”。鄭和也自不能例外。這對鄭和出使也是個有利條件，因為眾所周知，在東南亞和南亞一帶佛教有很大的勢力。