姆貝基自幼酷愛學習，上中學時就讀過《共產黨宣言》等著作。
1956年加入非國大青年聯盟，積極參加反對種族主義的學生運動。1961年流亡英國，曾獲經濟學碩士學位。1967年起，在非國大駐英國、博茨瓦納、斯威士蘭、尼日利亞等辦事處和讚比亞總部任職。1975年起曆任非國大全國執委、非國大領袖辦公室政治書記、新聞部主任、國際部主任。1989年率非國大代表團同南非白人政權舉行秘密談判。1991年起，作為非國大的主要談判代表之一，參與南非多黨民主談判的進程。1993年起先後出任非國大全國主席、副領袖，1997年接替曼德拉擔任非國大領袖，直至2007年12月。1994年5月任新南非政府第一副總統，全力輔助曼德拉總統執政。1999年6月當選總統，2004年蟬聯，2008年9月辭去總統之職。
姆貝基執政期間，奉行種族和解政策，重視經濟發展，努力提升黑人在政治、經濟、社會等方麵的地位。他倡導“非洲複興”思想，認為21世紀是非洲的世紀，主張非洲的問題由非洲人解決。重視加強發展中大國之間的團結合作。國內外輿論曾認為，姆貝基是非洲政壇上一位"學者型政治家"。
姆貝基多次訪華。1993年5月作為非國大國際部主任首次訪華。1998年4月以副總統身份以及2001年和2006年以總統身份正式訪問中國。他出席2006年11月中非合作論壇北京峰會，並為會議做出積極貢獻，努力推進中國與非洲的合作和友誼。在國際事務中，他與中國領導人保持密切協調和合作，共同為維護發展中國家的正當權益而努力。