左良玉是崇禎朝崛起的軍閥之一。他自崇禎十二年（1639）瑪瑙山戰役之後長期擁兵自重，**地方，朝廷無可奈何，一味姑息牽就。弘光登極的時候，他坐鎮武昌，位處南京上流，扼據戰略要地，部下實力又比較強大。朱由崧登極詔書頒發到武昌時，他開初不願承認，在湖廣巡撫何騰蛟、巡按黃澍等人的勸說下，才同意開讀，表示擁戴。然而，他此時的跋扈自雄卻比在崇禎時期更加明顯了。由於弘光帝主要是依靠馬士英會同黃得功、高傑、劉良佐、劉澤清四鎮擁立的，左良玉沒有參與，算不上定策功臣。陳子龍記載，“上之立也，不與推戴，心常怏怏。既專製荊楚，益桀驁”[49]。朝廷對馬士英的信賴，視四鎮如驕子，都引起了他的反感。湖廣巡按禦史黃澍本是個齷齪小人，在左良玉同弘光朝廷之間猜忌日深的情況下，不僅沒有居中調停，反而以左良玉的兵力為後盾，企圖在弘光朝廷中提高自己的地位。甲申六月十八日，黃澍在弘光朝廷上痛斥馬士英，不過是有恃無恐地借題發揮而已。[50]
到1645年三月，李自成部在清阿濟格軍的追擊下經陝西商洛、河南西部鄧州一帶進入湖北襄陽地區時，左良玉不敢同大順軍主力作戰，又故技重演，率部順江東竄。當時南京正為假太子、“童妃”等案件鬧得滿城風雨，馬士英、阮大铖的掌權又在官紳中引起強烈不滿，這就給左良玉提供了避戰東下的借口。三月二十三日，左良玉偽稱奉先帝太子密諭前往南京救護，以討伐馬士英為名，全軍乘船順江東下。[51]臨行之時，下令把武昌居民屠戮一空。這件事在吳晉錫《半生自記》中記載如下：
初，黃直指（直指即禦史，黃澍時為湖廣巡按禦史）自觸士英深忌，鬱鬱久泊道河，適傳假太子至南，直指陰乘小輿夜見寧南，謂拔營往南中可圖大事。寧南夙有此誌，以兩台調和之故未發，一聞直指言，從之。欲劫撫軍（指巡撫何騰蛟）以行，以撫軍素愛民，非盡殺省中之民不可。寧南傳令無少長戮之。楚民以撫軍仁愛，爭匿都院中，撫軍坐於門，向內坐，聽百姓入。餘役以投文至，撫軍命之隨；寧南見百姓以都院為藏身地，複令從院後破垣入，舉火焚之，匿者悉死於火。撫軍即解印付家人令速出城，無為所得。寧南脅撫軍行，餘役乃奔。寧南欲與撫軍同舟，撫軍曰：另與小舟為便。寧南遣四副將守之，置撫軍舟於後。黎明，各船俱發。撫軍舟次漢陽門跳入萬丈江濤中，守者懼誅，赴江死。撫軍順流二十裏至竹牌門，遇一漁舟救之起，則關帝祠前也。未幾，家人持印來，亦會於此。