周瑜在赤壁水戰中打敗曹操，之後乘勝追擊，準備攻打曹仁駐守的南郡。正在此時，劉備派孫乾前來賀喜，周瑜從孫乾口中得知，劉備和諸葛亮駐紮在油江，料到劉備也有攻取南郡的打算，勃然大怒，便以道謝為名，率三千騎兵前來探聽劉備的口風。
周瑜來到劉備的軍營，見兵強馬壯，實力雄厚，心中極為不安。周瑜問道：“皇叔駐紮在此，打算攻取南郡吧？”劉備毫不避諱地說道：“正是。如果都督不攻打南郡，我便要攻打。”周瑜說道：“南郡就在我的手掌心裏，怎麽可能不要？”劉備說道：“曹操委派曹仁駐守南郡，曹仁智勇雙全，隻怕都督不能取勝。”周瑜聽了，惱怒地說道：“如果我拿不下南郡，便將南郡讓給皇叔！”說罷告辭而去。
周瑜回到軍營，立即派蔣欽、徐盛、丁奉率兵五千進攻南郡，自己隨後接應。得到周瑜率兵前來的消息，曹仁部將牛金請求出戰，曹仁便令他率五百軍士出城迎戰。結果，牛金被蔣欽、徐盛包圍，曹仁見狀，親自出城救援，衝殺一陣，救出牛金，殺退蔣欽等人。周瑜得知蔣欽打了敗仗，親自趕來與曹仁交戰，又派甘寧率兵三千攻打曹洪駐守的彝陵。曹仁擔心彝陵失守，便派族弟曹純與牛金支援彝陵。甘寧中了曹洪的誘敵之計，被包圍在彝陵城，周瑜隻得留下淩統與曹仁相峙，自己率大軍救援甘寧。曹軍與周瑜在彝陵交戰，曹軍大敗，彝陵失守。
曹操在回許都之前，給曹仁留下一條密封妙計，令曹仁在形勢萬分危急時打開。彝陵失守以後，曹仁打開了錦囊，依計而行。曹仁在城牆上插滿旗幟，然後率領大軍出城去了。周瑜見南郡成了一座空城，以為曹仁棄城逃走了，便率兵攻城。兩軍在城下交戰，曹軍大敗，往西北方向逃去，周瑜進入南郡。當周瑜單槍匹馬衝進城門時，才發現中計，曹軍萬箭齊發，周瑜中箭落馬，被徐盛、丁奉救走。江東軍大敗，死傷無數。