毛澤東與周恩來在何時何地相識，史無確切的記載。但是，我們深信他們之間神交是很久的。姑且不說在一九一九年席卷全國的“五四”學潮中，他們一個是天津學運的弄潮兒，一個是湖南學運的中堅分子，相互知其大名是可能的；中國共產黨成立之後，毛澤東是一大的參加者。不久，當年新民學會的成員蔡和森、李立三、李維漢等赴法勤工儉學因不堪迫害相繼回到中國，毛澤東也一定會從這些同鄉戰友的口中聽到周恩來的名字。一九二四年九月，周恩來西渡歸來，先在中共廣東區委工作，後受黨的委派擔任黃埔軍官學校的政治部主任。這時的毛澤東在上海黨中央工作，在完成黨的四大的籌備工作之後，因積勞成疾，於是年底回湘養病。翌年一月十一日，周恩來趕來上海參加黨的四大，失去了相見的機會。
毛澤東與周恩來相見應是一九二六年一月在廣州。
這時，國民黨於元月一日至十九日在廣州召開第二次全國代表大會。毛澤東以國民黨第一屆中央候補執行委員的身份出席大會，並在國民黨第二次代表大會上代表宣傳報告委員會做報告，同時，與鄧穎超等共產黨人再次當選為第二屆中央候補執行委員。在此期間，時在廣州的周恩來自應見到毛澤東。
三月十六日，毛澤東接任第六屆農民運動講習所所長。二十日，蔣介石製造了“中山艦事件”。據史記載：事件發生的當天晚上，毛澤東去國民革命軍第二軍副黨代表李富春家裏了解情況，恰好碰上第一軍副黨代表兼政治部主任周恩來。事後，周恩來曾回憶說：“我在富春家遇毛，毛問各軍力量，主張反擊。……我聽了毛的話找季山嘉，他說不能破裂。”在此前後，周應毛之邀曾到農講所講課，毛應周之請去黃埔軍校講演。從此，他們二人交往增多，並在反對陳獨秀右傾機會主義路線的鬥爭中立場相近。但是，實事求是地說，這時的毛澤東和周恩來還談不上相知。