當韓千秋、摎樂帶兵南下的消息傳到南越國後，呂嘉索性一不做、二不休，決定孤注一擲，公開發動叛亂。在叛亂前，他首先造出輿論，說南越王趙興太年輕，摎太後是中原人，與漢人有奸情，不顧趙氏社稷，隻求漢皇帝的恩寵。又說摎太後以入朝為名，要把先王遺下的珠寶都獻給漢帝，以討好諂媚，還說摎太後到長安後就會把眾多的南越隨員賣為奴仆，使他們有家不能歸。這些虛實結合的宣傳鼓動，加重了群臣以及越人對摎太後和趙興等人的反感，倒戈叛亂之聲占據上風，呂嘉見時機成熟，便迅速指揮其弟帶兵殺入王宮，殺死了南越王趙興、摎太後及安國少季等使者。隨後，呂嘉派專人通告蒼梧秦王趙光及南越王屬下郡縣，“為萬世慮之意”，起兵殺死趙興、摎太後和漢使者，並立趙嬰齊越妻所生的長子術陽侯趙建德為南越王。
就在呂嘉發動叛亂，在南越國宮裏宮外大肆屠殺之時，韓千秋、摎樂已率兩千漢軍逾嶺進入南越，並攻下了幾個邊境小邑。呂嘉得知這一情報，心生一計，他命令南越軍隊佯裝不抵抗，並開道給食誘敵進入。韓千秋等不知是計，因此輕敵冒進。當他們進至離番禺還有40裏的地方，呂嘉突發奇兵反擊，韓千秋、摎樂兵敗被殺，兩千名漢卒全軍覆沒。
呂嘉見南越王趙興、摎太後及南征漢軍相繼被殺，有些得意忘形，他將漢使者的憑信——使節包好，連同一封“好為謾辭謝罪”的信，置於漢越交界的邊塞上，又發兵據守南越各個關塞，準備與南下漢軍決一死戰。
呂嘉的行動，使漢武帝極為震怒，同時也認識到了南越國的實力。他一麵撫恤死難者的親屬，一麵下達征伐南越國的詔書。為了吸取上次人單勢寡的教訓，漢武帝下令調遣部分粵人及江淮以南樓船將士十萬人，於元鼎五年秋，分兵五路進攻南越。這五路大軍的進攻路線分別是：