北方平定下來不久，南邊五溪有一個部族打到了臨沅縣，光武帝兩次派兵征討，都被五溪部族打敗，光武帝為了這件事很擔憂。那時候馬援已經六十二歲了，但還是主動請求帶兵去打仗。
光武帝考慮到馬援年事已高，出征在外，戰場凶險，就沒有答應他的請求。馬援又當麵向劉秀請戰，說：“臣還能披甲上馬。”劉秀便讓他試試。馬援披甲持刀，飛身上馬，手扶馬鞍，四方顧盼，一時須發飄飄，神采飛揚。劉秀見馬援豪氣不減，雄心未已，很受感動，笑道：“這個老頭好硬朗啊！”於是派馬援率領中郎將馬武、耿舒、劉匡、孫永等人，率四萬大軍遠征。
出征前，親友來給馬援送行。馬援對一位老友說：“我受國家厚恩，年齡緊迫，餘日已不多，時常以不能死於國事而恐懼，現在獲得出征機會，死了也心甘瞑目。”
公元49年，馬援率部到達臨鄉，蠻兵來攻，馬援迎擊，大敗蠻兵，斬俘兩千餘人，蠻兵逃入竹林中。三月，馬援率軍進駐壺頭(15)。蠻兵據高憑險，緊守關隘。水勢湍急，漢軍船隻難以前進。加上天氣酷熱難當，好多士兵得了鼠疫等傳染病而死，馬援也身患重病，部隊陷入困境。馬援命人靠河岸山邊鑿成窟室，以避炎熱的暑氣。
雖然戰場上困難重重，但馬援意氣自如，壯心不減。每當敵人登上高山鼓噪示威，馬援都拖著重病之軀出來觀察、瞭望敵情。手下將士深為其精神所感動，不少人熱淚橫流。後來，馬援病死在嶺南戰場，果然實現了自己“大丈夫馬革裹屍”的願望。
馬援的大半生都在戰場上度過，他矢誌報國，忠勇豪邁，真是令人欽佩。
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馬援的後代都有誰
馬援是東漢的開國元勳，在歸順劉秀後一心為東漢出戰，晚年也在戰爭中度過，最終死在平定嶺南的戰場，成就了馬革裹屍的故事。