有一種觀點認為朱高熾很有可能是被朱瞻基給毒害的，其主要依據有三點，一是朱瞻基本人急於登基，等不及朱高熾自然死亡，所以先下手為強；二是朱瞻基離開南京前往北京的時候，南京城裏就傳出朱高熾已經駕崩的消息，所謂“南京頗傳言仁宗上賓”，但實際上當時朱高熾還並沒有死，隻能說當時已經有人預料到了朱高熾一定會死；三是朱瞻基在抵達南京鎮守的時候曾說過“予始至遽還，非眾所測”，這句話顯示他有人們難以想象的重大安排。
看上去理由十分充分，但其實漏洞頗多。首先朱瞻基急於登基一事無法確認，並且就算他急於登基也沒必要冒險弑父殺君，朱高熾本來身體狀況就不好，再加上當上皇帝之後處理的政務增多無疑也加重了他的病情，所以以他的身體狀況是絕不會像朱棣和朱元璋那樣在位時間那麽長的。反觀朱瞻基當時則年輕力壯（雖然此時離他去世也隻有十年左右的時間了，但是當時朱瞻基的身體狀況絕對要優於朱高熾），對於朱瞻基來說隻要等個一兩年就可能登基稱帝了，完全沒必要冒險。再說了如果朱瞻基真的殺了朱高熾，那麽朝中大臣和其母張皇後不會一點都不知情，並且民間也會有所傳聞的，但是這些都沒有。其次，“南京頗傳言仁宗上賓”也完全可以理解，當時朱高熾身體情況不好應該是大家都有所耳聞的，朱瞻基在南京待了還不到一個月就有朝廷使者前來召其回京，這代表著北京一定發生大事了，皇太子必須回去主持大局。那麽什麽時候必須要皇太子主持大局呢，就是皇帝駕崩皇位空缺之時。最後，朱瞻基說的那句“予始至遽還，非眾所測”並不是說他有什麽重大安排，而是當時在其身邊的大臣們勸他抄小路返回時，朱瞻基拒絕了他們的提議並且說了這句話，並且這句話的全部內容是：“君父在上，天下歸心，豈有他心，且予始至遽還，非眾所測，況君父召豈可稍違。”由此可見，當時朱瞻基並不知道朱高熾已經去世了。