在公元1565年的春天，春歲吹拂大地，春草發芽，楊柳吐綠，萬物是一派生機。而嘉靖卻在這個時候病倒了，他感到四肢麻木，連說話都很困難。這完全歸咎於他長期服用那些方士和道士煉製的由金石鉛汞之類製成的什麽仙藥，而引發的慢性中毒。當時朝中的大臣無不為這位皇帝擔憂，首輔徐階也鬥膽勸他不要再服食水銀一類的熱藥，這次嘉靖雖然沒有大發脾氣，但他也沒有聽從這忠言，而是繼續加量服食這些仙藥，這如同飲鳩止渴一般，病勢是越發的嚴重，一直到第二年的二月，他已經是病入膏戶了，直到這個時候他還是執迷不悟，還在異想天開地要到湖北安陸去拜見他父母的陵墓，胡說什麽上天既然賜我在那裏出生，如果我再回到那裏向上蒼祈禱的話，上蒼自然是會賜我痊愈的。這種不合實際的妄想，被除階所勸阻了。在這一年的十月十三日，嘉靖的心情是格外的好，於是決定帶病親自到萬法壇上向上蒼祈祝禱，或許上蒼會憐惜他這信道誠心，會對他格外施恩。當他晃晃悠悠的走上萬法壇祈禱的時候，天空突然下起了大雨，這一個驟然的變故，太監和宮女都沒有防備，結果嘉靖是被灑得全身精濕，回宮之後，嘉靖已經是口吐白沫，而且是胸悶氣短，從此便一病不起，這時，他才諭令除階找鮮人乳服食，但已經為時太晚而不起作用了。在這一年的十二月二十四日那一天，嘉靖突然變得格外精神起來，還告訴日夜守候在他身邊的徐階，說自己渾身一點兒也不疼了。徐階一聽，便知道這是臨死前的回光反照，便忙命人將他從西苑抬回皇宮的乾清宮。到中午的時候，嘉靖終於咽下了最後一口氣，一命嗚呼了，終年不過六十歲。
明代末帝朱由檢，是光宗朱常洛的第五個孩子，光宗二、三、四子都是小的時候就夭