自撤出南昌城以後，雖然中國共產黨又組織了秋收起義、廣州起義等大大小小的反抗國民黨反動派的暴動，但終因反動勢力強大和革命力量的弱小，再加上黨內指導思想上的幼稚和共產國際的教條主義及“左”傾錯誤，中國革命經曆了許多曲折。
周恩來也走過了一條不平坦的道路：
──1927年11月，周恩來在中共臨時中央政治局擴大會議上，受到“左”傾盲動思想的批評，以周恩來為書記的南昌起義前敵委員會全體成員也受到了警告處分。由於周恩來的特殊作用，他仍被選為中共中央政治局常委，後兼任中央組織局主任。
──1928年6—7月，周恩來在莫斯科出席中共六大，被選為大會主席團委員和大會秘書長。隨後在中共六屆一中全會上，被選中央政治局常委、中央秘書長兼中央組織部部長。11月上旬回到上海後，由於工人出身的中央政治局主席向忠發不能起核心領導作用，在一段時間裏，周恩來成為中共中央工作的實際主持者。
──1929年8—9月，周恩來召集中共中央軍事會議，聽取陳毅匯報紅四軍全麵情況以及朱德、毛澤東之間的爭論。周恩來多次強調要鞏固紅四軍的團結，維護朱德、毛澤東的領導，並代表中共中央宣布毛澤東繼續擔任紅四軍前委書記。會後，由周恩來授意，陳毅起草了中共中央致紅四軍前委指示信（即九月來信），提出了紅軍的根本任務與前途。
──1930年5—8月周恩來以中共中央代表身份，在莫斯科向共產國際匯報中共與共產國際遠東局在中國革命發展問題上的爭論，並向斯大林等介紹中國革命的特點。然而，周恩來在蘇聯期間，以李立三為代表的“左”傾冒險錯誤在國內急劇發展。周恩來回到上海後，於9月和瞿秋白主持召開中共擴大的六屆四中全會，糾正立三路線的錯誤。