1498年，有一位名叫瓦斯科·達·伽馬的葡萄牙人按照迪亞士等人的路線，發現了繞道非洲南端好望角而到達印度的新航路，消息很快地傳遍全歐洲。
哥倫布雖然體力日衰，但是這個消息卻又激起了他的豪情壯誌。大家都已知道他所發現的大陸並非印度，而哥倫布本人更是因為還沒有真正到達印度而心有不甘。於是，他決定再度出海。
他堅信古巴和海地是位於亞洲大陸東方海上的島嶼，可以從古巴南岸尋找到一條出入印度洋的海峽。如果能夠發現那個海峽的話，那麽，到印度或日本的航行時間要比繞道好望角縮短很多。
對於哥倫布的這次航海計劃，大家都不再予以支持。他的親人和朋友也對他苦口相勸，希望他不要逞強，究竟已經年紀一大把，不適於長途跋涉了。可是，哥倫布卻不為所動，還準備把兒子帶在身邊一道去探險。
他向國王和女王提出航海計劃的申請，女王看到他年已老邁，不忍心再讓他去冒險。可是，哥倫布一再地懇求，女王終於被他的熱忱打動，答應全力支持他進行第四次航海計劃。
哥倫布畫像
1502年 3月，斐迪南和伊莎貝拉發出明確的新航詔令，許諾了哥倫布許多特權和待遇，但也明確指出，哥倫布不得以任何借口登上他最初發現的伊斯帕尼奧拉島。
得到國王和女王陛下的獲準後，哥倫布便開始積極籌備，由於仍有嫉妒的人在暗中阻撓，所以，準備工作進行得很不順利。
直到 5月份，航海的一切準備工作才就緒，哥倫布又可以揚帆出航了。
當時，哥倫布的長子迭戈寄養在宮中，沒有隨同出海，哥倫布把年僅 14歲的次子費南多帶在身邊。
這一次，組成船隊的僅有四艘不滿百噸的小船，全部人員加起來也不足 150人。哥倫布讓他的弟弟巴托洛梅擔任其中一艘船的船長。