回到湖南的毛澤東已經是一個馬克思主義者了，他認識到在中國任何改良主義都是行不通的，隻有學習和效仿俄國“十月革命”的道路，才能救中國。1919 年“五四運動”後，一批先進的思想家和知識分子正在積極傳播社會主義，北京的李大釗和上海的陳獨秀是他們中的代表，他們正在籌備成立中國共產黨。
1920 年8 月，中國第一個共產主義小組——上海革命局——在上海成立。隨後，北京、武漢等地的共產主義小組也陸續建立。在湖南，籌備共產主義小組的任務交給了年輕的毛澤東。
大約在1920 年11 月，湖南共產主義小組在長沙秘密建立，並開始了最初的工人運動的組織工作。
1920 年冬天，在毛澤東的個人生活中，也有一次重要的變化。
這年年初，楊昌濟不幸在北京去世，楊開慧和哥哥一道護送父親的遺體回故鄉安葬。不久，毛澤東從上海回到長沙，兩個相識相知的年輕人又見麵了。這時，他們都比從前更加成熟，在長期的友誼和互助中萌生的愛情到了開花結果的時候。毛澤東和楊開慧舉行了婚禮。婚禮十分簡樸，楊開慧帶著幾件行李，來到毛澤東的宿舍，他們花了六塊銀圓辦了桌簡單的宴席，向幾位親友宣告了他們的結合。從此，楊開慧一直盡心協助毛澤東的革命工作，並且在1921 年加入了中國共產黨。
隨著革命形勢的發展和工人運動的蓬勃興起，1921 年夏天，成立全國統一的無產階級政黨的條件已經成熟。
1921 年6 月，毛澤東接到了上海共產主義小組發來的召開中國共產黨第一次全國代表大會的通知。29 日傍晚，27 歲的毛澤東與何叔衡一道，秘密前往上海，參加黨的第一次全國代表大會。
1921 年7 月23 日，中國共產黨第一次全國代表大會在上法租界貝勒路樹德裏3 號召開。參加會議的正式代表共12 人，們是上海的李達、李漢俊，北京的張國燾、劉仁靜，湖南的毛澤東何叔衡，湖北的董必武、陳潭秋，山東的王盡美、鄧恩銘，廣東的公博和旅日的周佛海。陳獨秀的私人代表包惠僧也參加了會議他們代表了全國7 個共產主義小組的50 多名共產黨員。列席議的還有共產國際的代表馬林和尼科爾斯基。