腓力被暗殺的消息，很快地傳遍了整個希臘，當時的希臘人民急不可待地要將馬其頓的駐軍趕出去，剛成立的哥林多同盟，似乎馬上就要土崩瓦解。首先撕毀協議的便是雅典。亞曆山大立即派遣精銳部隊南下，鎮壓了反抗最為激烈的底比斯。亞曆山大的行動使雅典措手不及，隻得承認他哥林多同盟盟主的地位。
希臘以為腓力死後東征的安排將會擱淺，誰也沒有想到，亞曆山大還是按照預定的計劃作著出征的準備。正逢此時，馬其頓北部山地的特裏巴利人想要借機獨立。公元前335年，亞曆山大率領1.5萬大軍，浩浩****地揮師北上。
這次遠征越過了海拔2500米高的巴爾幹山脈，翻越一座又一座險峻的大山。深入敵境後，特裏巴利人利用居高臨下的地勢將大石塊投向亞曆山大的軍隊。亞曆山大命令部下分左右散開，用盾牌抵住敵人的攻擊，然後匍匐前進，盡量保持兵力通過隘道。他們衝過了第一道防線之後發現，想要直逼敵軍的大本營，還要經曆一場叢林遊擊戰，這種戰爭對暴露在明處的遠征軍隊很不利。亞曆山大麵對進退不得的僵局沒有坐以待斃，一心研究突破這種局麵的辦法，最終他決定先攻擊多瑙河對岸的遊牧民族——克塔伊族，因為失去了克塔伊族的援助和補給，特裏巴利人便失去了繼續作戰的能力。亞曆山大令士兵將皮革縫成袋子，在裏麵塞滿幹草，做成浮筏，同時又將巨大的樹幹挖空做成獨木舟。這種用浮筏渡河的作戰經驗，本是東方人的傳統，亞曆山大則加以引用。
亞曆山大渡過了多瑙河，深入克塔伊的內陸。頑強抵抗的克塔伊族最終還是被亞曆山大殲滅了。此時，那些原先桀驁不馴的特裏巴利人也都不戰而降。這次征討北方可以說為東征進行了一次大規模的軍事演習，亞曆山大的軍隊在這次遠征中學到了許多作戰經驗，此後多次用在了東征的戰場上。