宇文毓登基之時，已經是個二十四歲的成年人，且從十八歲起，便先後在華州、宜州、隴右、岐州擔任地方行政長官，並取得了良好的政績和聲望，“治有美政，黎民懷之”。因此，無論是從人生閱曆還是從政治經驗來看，宇文毓都完全有條件履行統治者的職責，親手打理北周帝國。而隨著時間的推移，宇文毓越來越年長，宇文護“輔政”的必要性與合法性必然要受到質疑。
到了宇文毓即位的第三年，朝野上下“還政於君”的呼聲漸起，宇文護迫於時勢，不得不“上表歸政”，把大部分權力還給了宇文毓，但仍把軍權牢牢抓在手中。“帝始親覽萬機；軍旅之事，護猶總焉”。
（《周書·明帝紀》）北周建國之初，君主不稱皇帝，而稱“天王”，且不設帝王年號。宇文毓親政不久，便“遵秦、漢舊製，稱皇帝，建年號”，以此方式為北周帝國的曆史掀開了新的一頁；稍後，他又頒布詔書，進封了當時北周最重要的一批宗室成員和元勳重臣的爵位，且將其食邑全部加至一萬戶（楊忠原為陳留公，就是在這次進封中晉爵為隋國公）。
宇文毓的上述舉措，顯然意在鞏固皇權，彰顯皇恩，提升其個人的統治威望。人們完全有理由相信，假以時日，這個意氣風發的年輕皇帝必將從宇文護手中收回所有的權力。對此，宇文護當然感到了莫大的恐懼。為了保住自己的地位並重新奪回執政大權，宇文護斷然使出了殺手鐧。
北周武成元年（公元560年）四月，宇文護授意在宮中負責膳食的心腹李安，將毒藥投進糖餅呈給了皇帝。宇文毓吃下後，立刻病倒。彌留之際，宇文毓料定是宇文護下了黑手，遂口授遺詔，宣布把皇位傳給弟弟宇文邕（宇文泰四子）。
四月二十日，宇文毓駕崩；次日，十八歲的宇文邕登基，是為周武帝。