後來劉備稱帝，欲進攻東吳，以報孫權伐取荊州、殺害關羽之仇。
趙雲勸阻劉備，但憤怒的劉備不聽諫言，執意東征，留趙雲都督江州。
後來劉備東征大軍敗於夷陵，劉備由秭歸逃回永安，趙雲進軍至永安，而吳軍已退。
一年後，劉備病逝永安宮，劉禪繼位，趙雲由中護軍、征南將軍，遷為鎮東將軍，並封為永昌亭侯。
諸葛亮第一次出兵北伐，宣稱將由斜穀道出兵，並令趙雲、鄧芝為疑軍，占據箕穀。
魏大將軍曹真率領大軍阻擋，諸葛亮令趙雲、鄧芝在斜穀道阻擋曹軍而自己率領蜀軍主力進攻祁山，趙雲、鄧芝由於兵弱敵強，失利於箕穀。
但趙雲及時聚攏部隊，固守箕穀，沒有造成大的損失。
部隊撤退時，趙雲親自斷後，阻止曹軍追擊，因此軍資和人員的損失都不大。
而在祁山戰場，蜀軍主力因其督軍馬謖違背諸葛亮的指示，舉動失宜，被魏將張郃大敗於街亭。
諸葛亮隻好退兵，此次北伐以失敗告終，諸葛亮引疚上表自貶三級，趙雲也被貶為鎮軍將軍。
蜀軍退兵時，諸葛亮曾問：“街亭退兵時，我軍編製皆混亂成一團，箕穀退兵，編製整齊一如出軍之時，這是何故？”
鄧芝回答說：“趙將軍親自斷後，因此軍資沒有遺失，人員編製整齊。”
當時趙雲軍中尚有多餘的絹布，諸葛亮下令分給趙雲部隊將士。
趙雲說：“我軍軍事失利，怎麽還能要賞賜呢？請將這些物資全部納入赤岸府庫，在十月寒冬的時候再賞賜給將士們使用。”諸葛亮對趙雲品行大為稱讚。
建興七年，趙雲去世。
從趙雲的一生來看，他忠於漢室，一生以複興漢室為主，他的忠心是毋庸置疑的，但是在這個亂世爭霸的年代，投靠劉備這個野心家，就算他是皇叔，趙雲相信他。