這時諸葛亮正跟隨著劉備，魯肅對諸葛亮說：“我是你哥哥的朋友”，兩人當即結下交情。劉備率部進駐夏口，派諸葛亮隨魯肅去柴桑會見孫權。
孫權得知曹操準備渡江東侵，召集眾位將領商議，將領們都勸孫權降曹，唯魯肅不發一言。
孫權起身入廁，魯肅跟到屋簷之下。孫權知他要單獨表述意見，就拉著他的手說：“你想說什麽？”
魯肅回答說：“剛才觀察眾人議論，都是想讓您失誤，不足以與他們共謀大事。當今我魯肅可以迎接曹操，對於將軍來說卻不能。為什麽這麽講？”
“如今我迎降曹操，曹操理當送我回到故鄉，品評我的聲名地位，總還能做個小官，乘牛車，有隨從，交遊士大夫，慢慢升遷上去，也少不了做個州郡長官。”
“而將軍您迎降曹操，將把您作如何安置呢？希望您早定大計，再莫聽取眾人的議論。”
孫權聽完，歎息道：“這些人的主張，深深讓我失望，現在你闡明長遠大計，正與我的想法一致，這是上天將你賜給我啊！”
此時周瑜正在外地，魯肅勸孫權將他召回。
周瑜歸來，更堅定了孫權的抗曹決心。
孫權授權周瑜，讓他主持戰事，任命魯肅為讚軍校尉，幫助周瑜運謀劃策，終於在赤壁大敗曹軍。
赤壁戰後，孫權愈加倚重魯肅，把他稱作自己的鄧禹。
後劉備派人謁見孫權，請求借荊州。
呂範等將領勸孫權扣留劉備，周瑜在外地，也上疏陳說此意。唯魯肅從全局考慮，勸孫權把荊州借給劉備，以孫劉聯合，共同抗曹。
魯肅說：“您（孫權）固然神武蓋世，但曹操的勢力太大了。我們剛剛占有荊州，恩德信義尚未廣行於民眾。”
“如果把荊州借給劉備，讓他去安撫百姓，實是上策。因為這樣一來，曹操多了一個敵人，我們多了一個朋友。”