嘉靖四十五年（1566年）二月，任戶部主事一年後，海瑞上了那道使他留名千載的“罵皇帝疏”，即《直言天下第一事疏》。
嘉靖皇帝可以算是一個典型的“昏君”。他個性很強，行事荒唐且固執己見，從不與大臣妥協。他酷愛方術，為了煉出長生不老藥，竟然摧殘宮女，以獲原料。宮女們走投無路，趁他睡著之時，企圖用絲帶勒死他，然而慌張中絲帶打成死結，嘉靖得以大難不死，此為明史上有名的“宮婢之變”。然而，他並沒有從此事中汲取教訓，反而變本加厲，幹脆搬出皇宮，不再上朝，專心修煉。大臣們起初也曾拚死相爭，然而爭不過這位“性剛”的皇帝。要知道，這位皇帝即位之初曾一怒之下廷杖一百八十人，其中十七人被活活打死。在多人被罷官免職甚至處以重刑之後，非議皇帝的聲音消失了，“無敢言時政者”。更多的大臣投皇帝所好，向皇帝獻祥瑞，寫給皇帝作法用的青詞，朝廷中彌漫著一股請仙設壇的香煙味道。
然而，海瑞進京了，死氣沉沉的政治局麵注定要被打破。他做地方官時，天高皇帝遠，無緣關心朝廷之事。而現在，來到了帝國的政治中心，關於皇帝無道、朝政日非的樁樁件件呈現在他麵前。他的道德觀、責任感使他無法保持沉默。海瑞隻認天理，不認形勢。皇帝“性剛”，他的“性”更剛。皇帝無道，臣子直言，這對海瑞來說，就像左右手各有五指那樣簡單。
當然，海瑞並非不懂世事之人。他完全知道這封奏疏的後果，那可不僅僅是丟官罷職，很有可能是殺身之禍。縱然自己甘於舍生取義，堂上還有八十歲的老母，膝下尚且空虛，作為海家的單傳之子，無後之罪尤大。
這應該說是海瑞入京一年後才遞上這道奏疏的原因。關於海瑞的這一段彷徨猶豫，從來沒有史家提及。然而，可以想見，這定然是海瑞一生中“天理人欲”“交戰胸中”最激烈、最殘酷、最曠日持久的一次。通觀海瑞一生，性格火暴易於衝動的他還沒有哪一次抉擇進行得這樣艱難。