在基金會建立後，梅琳達就全身心地投入到基金會的工作當中去了。在蓋茨的母親去世一周年時，比爾·蓋茨和梅琳達以母親的名義向華盛頓大學捐助了1000萬美元，建立起了瑪麗·蓋茨獎學金。因為蓋茨的母親死於癌症，所以蓋茨在生物科技領域作了大量的捐助和投資。他曾經向西雅圖的癌症研究中心捐助了100萬美元，用以推動他們的醫學研究，希望他們能夠研究出攻克癌症的方法，以挽救像蓋茨母親這樣的癌症患者的生命。此外，比爾和梅琳達基金會還投入了大量資金用來研究疫苗、艾滋病和其他疾病的治療方法。
1999年，比爾·蓋茨已經擁有850億美元的家產，相當於匈牙利、冰島和盧森堡三個國家當年的國民生產總值。這時候，比爾·蓋茨的財富達到了富可敵國的程度。比爾·蓋茨在那時就公開表示，他和梅琳達不會給自己的三個子女留下很多的錢，在他們死後，隻給自己的孩子留下幾百萬美元的遺產，其餘部分，都將捐贈給慈善機構。
雖然蓋茨與妻子都很疼愛自己的孩子，但是他們從來不會隨意滿足孩子們的要求，或者給孩子一大筆零用錢。在這方麵，他們絕對算是一對吝嗇鬼。蓋茨的兒子菲比在小的時候就經常抱怨父母不給自己買他最想要的玩具車。蓋茨認為，最明智的父母就是不要將錢留給子女，而是應該捐給那些最需要錢的人。在蓋茨看來，這是作為公民應有的責任。
梅琳達希望自己做的慈善事業能影響孩子。梅琳達說：“我的孩子們很清楚我們去非洲做什麽，他們知道我們是去給當地的孩子送藥品和毯子。”
2000年，比爾·蓋茨和梅琳達將他們原來建立的兩個基金會合並在一起，成立了“比爾·蓋茨和梅琳達·蓋茨基金會”，合並後蓋茨又向基金會捐助了60億美元，使得這個基金會成為了世界上最大的慈善基金會。這個基金會的總部設在西雅圖，一共有大約200名工作人員，其捐資主要集中在兩個領域——衛生保健和教育領域。因為蓋茨和梅琳達認為這是縮短世界貧富差距的關鍵。