2000年以後，比爾·蓋茨開始退居幕後工作——他任命史蒂夫·鮑爾默為微軟的首席執行官，自己則為首席設計師。很快，比爾·蓋茨完成了權力的平穩交接。在交接的過程中，比爾·蓋茨開始在微軟的各種會議上保留自己的意見，把精力和時間運用到微軟未來的戰略決策研究上，而鮑爾默也開始進入自己的角色——將決策權下放給下麵的管理層，將懂得管理的人納入到微軟的核心管理團隊，逐漸改變了微軟以技術組建的管理構架。2006年，蓋茨和鮑爾默的權力交接基本完成。2006年6月15日，比爾·蓋茨宣布在2008年7月將退出微軟公司，屆時將會辭去微軟首席軟件設計師一職，今後將不再參與微軟的管理事務。雖然比爾·蓋茨在宣布這一消息的時候顯得極為鎮定，但還是讓人覺得有些哀傷。一些員工聽到這個消息後，都非常舍不得比爾·蓋茨離開，有的員工甚至因此而熱淚盈眶。2007年1月30日，比爾·蓋茨完成了他作為首席軟件設計師的最後一件大事——推出了Windows Vista係統。2008年7月之後，比爾·蓋茨將微軟最為神聖的首席軟件設計師的職位交給了雷·奧茨。
接下來，蓋茨就投身到他的基金會和各種慈善活動中去了。不過蓋茨表示，即使他離開了微軟，也仍然會時刻關注著微軟的發展，而且當自己有好的想法或者建設性的意見時，會在適當的時候向微軟提出。
2008年6月27日，比爾·蓋茨正式退出微軟公司，走出了自己近乎完美的商業道路。
退出後蓋茨表示：“巨大的財富意味著巨大的責任，現在是時候把這些資源回報給社會了。而回報社會的最好方式就是幫助那些處在困境中的人們。”於是，比爾·蓋茨決定把價值580億美元的個人財產全部捐給比爾與梅琳達·蓋茨基金會。在此之前，比爾·蓋茨就已經做了長達七年的慈善活動，在慈善活動中投入了超過300億美元的資金，建立起了全球最大的慈善事業。