張居正還未完成生平的抱負，就被埋入了江陵的墓地當中。可以說，他留下的是無限的悲涼、哀怨以及數不盡的是是非非。
在張居正駕鶴西歸之後，萬曆皇帝賜諡文忠。“文”字是因為張居正曾經在翰林院為學者，因此給予這一諡號，而“忠”是特賜。王世貞稱張居正為“業惟戡亂，勳表救時，在唐讚皇，複為元之”。可以說，這是在張居正死後，對他比較公正的評價。
在張居正逝世之後，按照資曆計算，應該由張四維接任內閣首輔大臣的職務。而在張居正的身體快支撐不下去的時候，受馮保影響，張居正向朝廷推薦潘晟接任內閣首輔一職。張居正去世後，禦史雷士貞、王繼光等相繼上疏彈劾潘晟。而此時，潘晟正在前往京城複命的途中，聽到有官員聯名上疏彈劾他，就隻得上疏辭職，內閣張四維立即批準允許。而這同時拉開了朝廷內部反對張居正的序幕。
之後，張四維和曾省吾等發生了衝突，禦史江東之上疏，彈劾馮保家的門客徐爵，這也僅僅是對於張居正餘威勢力進行打擊的試探而已。在這之後，禦史李植也直接上疏，彈劾馮保，書寫出馮保的十二大罪狀，同時，司禮太監張誠、張鯨也添油加醋、煽風點火，在明神宗麵前對馮保進行攻擊。他們空口無憑地說馮保家家財萬貫，資產豐厚，甚至勝過了帝王之家。神宗聽後震怒，直接下令逮捕馮保，之後，將馮保發配至南京。與此同時，梁夢龍、曾省吾、王篆等馮保的舊部也都被勒令停職。緊接著，明神宗查抄了馮保的家產，清點出黃金白銀各萬餘兩，珠寶珍品無數。這讓明神宗初次嚐到了查抄的美妙滋味。至此開始，他便一發不可收拾，對張居正的餘黨開始各種清理和查抄。
在馮保臨走的時候，慈聖皇太後還不太清楚到底發生了什麽事情，於是她問神宗為什麽要這樣對待馮保。而神宗說：“沒有什麽，隻是老奴才受到了張居正的蠱惑。不過沒關係，在不久之後我就會自行召回他的。”