1942年6月，美國陸軍總部通過一項重要計劃，這項計劃的目的是研製大型殺傷性武器原子彈。這就是曆史上有名的曼哈頓計劃。原子彈的研製要利用核裂變反應，這是一項危險而艱難的任務。為了順利完成這項計劃，美國陸軍總部將一眾西方頂尖的科學家集中起來，陸續耗費20億美元，動用10萬多人曆時3年才最終完成這一計劃。1945年7月16日，隨著一朵蘑菇雲升上天空，世界上第一顆原子彈研製成功。除了這顆原子彈外，科學家們還製造出兩顆實戰原子彈。在研製原子彈的過程中，曼哈頓工程區司令萊斯利·理查德·格羅夫斯和國家實驗室主任羅伯特·奧本海默采用係統工程的方法將研製原子彈的周期大大縮短，為整個計劃的完成做出了巨大貢獻，而曼哈頓計劃的成功也促進了係統工程的發展。完成這項偉大計劃，除了兩位負責人的貢獻外，起主要推動作用的人還有約翰·馮·諾依曼。
1943年年底，美國國家實驗室主任羅伯特·奧本海默與約翰·馮·諾依曼親切會麵，並主動邀請他一同參加曼哈頓計劃。羅伯特·奧本海默是“原子彈之父”，他在原子彈計劃開展之前就充滿信心。他在邀請約翰·馮·諾依曼之前，也邀請過許多別的科學家。不過，大多數科學家都對這一計劃持懷疑態度，對於是否參與其中總是猶豫不決。然而，約翰·馮·諾依曼與他們不一樣，通過預測，諾依曼認為曼哈頓計劃成功的概率很高，所以他非常支持這一計劃，在羅伯特·奧本海默第一次邀請他時，他就爽快地答應了。
作為一個出色的數學家，約翰·馮·諾依曼喜歡通過數學方法預測各類事件。在第二次世界大戰開始時，他就預測過這次戰爭的勝負，為此他特意建立了一個數學模型，通過這個模型的演算，他認為最終盟軍會獲勝，原因在於盟軍在工業上具有優勢。約翰·馮·諾依曼也使用同樣的方法預測過研製原子彈的成敗，最終原子彈不出他所料地被順利研製了出來。