陽明的致死之疾，就是肺病與痢疾，他這病在壯年時代，已就有了。若能讓他多享受點山林泉石的生活，或者還不致於即會死。可是頻年為國事奔馳，終日不得清閑，又遠謫瘴癘之域，他如何能再支持下去。這是他長逝的最大原因啊！
他此次領兵來征思田賊寇的時候，就是帶病從事的。賊平之後，他的病更加深了。他便上疏乞歸養病，不料旨還未報，他就撒手人間而去了。
當他病還不十分沉重的時候，他還祀五世祖綱增城的廟，他又謁伏波廟。十五歲他曾夢謁此廟，並且還做了一首詩，卻不料在五十七歲，將死之前，應驗少年的夢了。有詩特誌其不是偶然的事，詩道：
四十年前夢裏詩，此行天定豈人為。
徂征敢倚風雲陣，所過須同時雨師。
尚喜遠人知向望，卻慚無術救瘡痍。
從來勝算歸廊廟，恥說兵戈定四夷。
樓船金鼓宿烏蠻，魚麗群舟夜上灘。
月繞旌旗千嶂靜，風傳鈴柝九溪寒。
荒夷未必先聲服，神武由來不殺難。
想見虞廷新氣象，兩階千羽五雲端。
此時門人錢德洪與王畿來了一封信，陽明在病中，也回了他一封，這是最後的絕筆信，大意是嘉勉德洪等並望他督教其子，末還說：“縱不遂歸田之願，亦必得一還陽明洞，與諸友一麵而別。”他自己還沒有料到他自己想一還陽明洞，是不能再得了。他更沒有料到死神已近臨其身了。
他的病已愈劇了，已再不能候旨了。遂自班師，由梅嶺到安南時，門人周積來見，看著陽明病勢不輕，急迎醫診治。到了第二天，陽明已知生命宣告絕望，便叫周積來說：“我要去了。”積泣下，問師有否遺言。他微哂著說：“此心光明，亦複何言。”說完，就瞑目而逝了！
他死之後，門人多來奔師之喪，輿櫬登舟，人民思及他的遺德，也都為哀痛不止。到南昌，因逆風舟不能行，後風順便護柩返籍，想生還陽明洞的陽明，卻隻有靈柩還裏了。