1945年6月，卡拉季奇出生在南斯拉夫黑山共和國尼察村，父母都是農民。少年時，他隨家遷居波黑首府薩拉熱窩。1971年，從薩拉熱窩大學醫學係畢業，並成為一名精神病醫生。1990年，他創建了塞爾維亞民主黨。1992年3月，波黑就國家是否獨立於南斯拉夫聯邦舉行全民公決，波黑穆斯林和克羅地亞族讚成獨立，塞族抵製投票。隨後，波黑三族間爆發曆時三年半的戰爭。波黑塞族成立“波黑塞族共和國”，卡拉季奇出任總統。
波黑戰爭是二戰後在歐洲爆發的規模最大的一次局部戰爭。戰爭中，三方共動用近2000門大炮、600輛坦克、600輛裝甲車以及一些戰鬥機等。波黑430多萬人口中，有27.8萬人死亡，200多萬人淪為難民；全國85%以上的經濟設施遭到破壞，直接經濟損失高達450多億美元。
對於卡拉季奇，波黑塞族爭議頗大。支持者認為他是“最優秀的塞族政治家”和“鐵人”，反對者則稱他是“戰爭罪犯”。
1996年7月11日，海牙國際法庭發布逮捕卡拉季奇的國際通緝令。從此，卡拉季奇從波黑政壇和公眾視野中消失，過上逃亡生活。2008年7月23日，他在塞爾維亞境內被捕。
13年來，北約特種部隊想盡各種辦法，搜遍了波斯尼亞東部和南部的深山老林，而且使用了電話監聽、提高懸賞等種種手段，但卡拉季奇仍然蹤跡全無。美英官員曾經驚歎，卡拉季奇是“比拉丹更難抓”的人。
在波黑，流傳著種種說法：2005年4月，有人稱看到他與夫人一起進餐，而且沒化裝；當年5月，又有人稱看到他化裝成神職人員前往黑山出席他母親的葬禮；有人說他一直沒有離開波黑，可能就躲藏在波黑與塞爾維亞或黑山的交界地區；有人說卡拉季奇為了避免被抓，每天不停地換乘各種車子；還有人說卡拉季奇睡覺時，總會把一把手槍放在枕邊，並發誓寧可自殺也決不上法庭。