元朝滅亡後，舊元勢力仍然對西域有廣泛的影響力。為了最後消除故元在西域的勢力。限製後來的韃靼、瓦剌在這一地區的發展，朱元璋父子在努力經營東北的同時，對西域的經營也采取了非常積極的態度。明人稱此為“西控西域，南隔羌戎，北遮胡虜”。井將其比作漢武帝的“斷匈奴之右臂”。
首先，明朝不斷派出使節往西域諸部，兵科給事中傅安、郭驥，北平按察使陳德文，太監王安、鴻臚寺丞劉帖木兒，吏部員外郎陳誠、中官把泰、李達、郭敬，都曾先後出使西域。
陳誠於永樂十一年(1413)出使，於永樂十三年(1415)回還，所曆哈烈、撒馬兒罕、別失八裏、俺都淮、八答黑商、迭裏迷、沙鹿海牙、賽藍、渴石、養夷、火州、柳城、土魯番、鹽澤、哈密、達失幹、卜花兒幾十七地，著有《使西城記》,備言其山川風俗物產，使明朝對西域有了新的認識。
朱棣對西域各部族采取了種種懷柔撫綏的政策，爭取他們對明朝的歸附，至少是保持和平的通使通貢、來去自由的關係。永樂元年(1403)朱棣就對禮部臣說過“自今諸番國人願入中國者聽”。
永樂二年(1404)十一月庚戌，朱棣於奉天門“視朝，西北諸胡來貢”。禮部尚書李至剛說： “西北諸胡，陛下撫綏，皆以向化，邊境已寧”。朱棣說： “人恒言，以不治治夷狄。夫好善惡惡，人情所同，豈間於華夷?撫之有道，未必不來。虎至暴，撫之能使馴帖，況虜亦饑食渴飲具人心者，何不可馴哉!但有來者，惟推誠待之耳。”對於來經商者，朱棣主張“寧厚無薄”, “遠人慕義而來，當加厚撫納，庶見朝廷懷柔之意”。
西域的土官、頭目，故元官屬則紛紛歸附明朝，不斷來內地通使通貢。朝廷則給予王爵或令其為都指揮、指揮千百戶、鎮撫，給詵印冠帶以為臣屬。西域商人也紛來內地經商。西域所貢所市之物有玉璞、硼砂、砂、文豹、獅子、駱駝、名馬，馬匹是大量的。朝廷給來貢者以宴賞，賜予布匹、綿帛、衣服、瓷器、金銀、鈔幣，所貢之馬按等給值。