明成祖即位之初，有一個強大的帖木兒帝國在中亞悄然崛起，這個國家曾一度給明王朝造成很大的威脅。
14世紀初，四大汗國之一的察哈台分裂為東、西二部。東察哈台轄製著中國今新疆一帶，西察哈台占據阿姆河和錫爾河一帶，兩部之間不斷發生戰爭。1370年(洪武三年),帖木兒奪得西察哈台的統治權，成為西察哈台的君主。他自稱是成吉思汗的繼承人，力圖重新恢複蒙元大帝國的統治。
他積極向外擴張，不久即占領了舊察哈台全境。接著，他又征服了波斯、花剌子模等地。後來，他又攻入伊拉克、俄羅斯等地，並打敗了欽察汗國，攻入印度，對德裏大加焚掠。
他還攻入土耳其，俘獲了土耳其的蘇丹。帖木兒以撒馬爾罕(今烏茲別克的撒馬爾罕州首府)為首都，建立起一個盛極一時的大帝國。
洪武前期，帖木兒向明廷“納貢稱臣”。後來隨著勢力的日盛壯大帖木兒變得肆無忌憚。洪武二十八年(1395),明太祖遣傅安出使撒馬爾罕，竟被帖木兒扣留。帖木兒派人領著傅安到處周遊，借以誇耀他統治疆域的廣大。也就在明成祖即位的建文四年(1402),帖木兒征服了土耳其，感到已無後顧之憂，遂決意對中國用兵。
明成祖即位後，曾造使往諭，並責備帖木兒數年不來朝貢之過。帖木兒聲稱，他要“親來見大汗(明朝皇帝),使之稱臣納貢於帖木兒”。永樂二年(1404)冬季，帖木兒經過一番準備之後，統領數十萬大軍東來攻明。明成祖聞訊後馬上敕諭甘肅總兵官左都督宋晟，備好精銳之伍，以殲來犯之敵。
撒馬爾罕距中國內地路途可謂十分遙遠，沿途到處是高山和沙漠，水草缺乏，供給特別困難。帖木兒軍中戰馬死的很多，帖木兒本人也因染病死於途中。因此，這次對中國的遠征成了泡影。明成祖對此事卻一直耿耿於懷，永樂五年(1407),他再一次敕諭宋晟“朝廷遣使為虜(指帖木兒)拘留未歸，未知其意如何”,並要他遣人“往察彼處動靜以聞”。實際上，帖木兒死了以後，這場戰爭的威脅也就解除了。