元培為了實現教育救國，對北大進行了整治，使它從封建學府變成一所近代綜合新型大學，同時也以堅定行動對新文化運動表現了極大的支持。
1918年第一次世界大戰結束後，協約國勝利了，派出20萬名華工參戰的中國也在其中。北京的學校連著放假三天來慶祝勝利，舉國上下沉浸在一片歡樂的海洋中。蔡元培在北京天安門發表了《勞工神聖》的演講，為知識分子和工農平民打氣。然而他對第一次世界大戰勝利的樂觀態度沒能持續太久，又傳來了壞消息：在巴黎和會上，中國代表提出廢除外國在中國的勢力範圍、撤退外國在中國的軍隊和取消“二十一條”等正義要求，但巴黎和會無視中國也是戰勝國之一，拒絕了中國代表提出的要求，竟然決定將德國在中國山東的權益轉讓給日本。此消息傳到中國後，北京學生群情激憤，學生、工商業者、教育界和許多愛國團體紛紛通電，斥責日本的無理行徑，並且要求中國政府堅持國家主權。在這種情況下，和會代表提交了關於山東問題的說帖，要求歸還中國在山東的德租界和膠濟鐵路主權，以及要求廢除“二十一條”等不合法條約。但結果，北洋政府屈服於帝國主義的壓力，居然準備在《協約國和參戰各國對德和約》上簽字。
在巴黎和會中，中國政府的外交失敗，直接引發了中國民眾的強烈不滿，在這樣強大的壓力下，中國代表最終沒有出席巴黎和會的簽字儀式。巴黎和會的外交失敗成為導火索，1919年5月4日，五四運動爆發了。
1919年5月4日下午，北京三所高校的3000多名學生代表衝破軍警阻撓，雲集天安門，北京高等師範學校最早到達天安門。他們打出“誓死力爭，還我青島”、“收回山東權利”、“拒絕在巴黎和約上簽字”、“廢除二十一條”、“抵製日貨”、“寧肯玉碎，勿為瓦全”、“外爭主權，內除國賊”等口號,並且要求懲辦交通總長曹汝霖、幣製局總裁陸宗輿、駐日公使章宗祥，學生遊行隊伍移至曹宅，痛打了章宗祥，北京高等師範學校數理部的匡互生第一個衝進曹宅，並帶頭火燒曹宅，引發“火燒趙家樓”事件。隨後，軍警出麵控製事態，並逮捕了學生代表32人。天安門前金水橋南邊高懸的一副對聯引人注目：賣國求榮，早知曹瞞遺種碑無字；傾心媚外，不期章惇餘孽死有頭。