朱元璋於洪武元年(1368)稱帝，建立新皇帝，但是大一統事業的完成，還得花二十年的時間。
元順帝北走之後，元朝遺留在內地的軍力，還有兩大支：一支是雲南的梁王；一支是東北的納哈出，都用元朝年號，秉承元順帝命令，雄踞一方。雲南和蒙古本部距離極遠，勢力孤單，比較容易解決，所以朱元璋的注意力先集中在西南方麵。從洪武四年(1371)消滅了割據四川的夏國以後，便著手經營雲南，先後派遣使王禕、吳雲招降，都被梁王所殺。到洪武十四
(1381),決意用軍力進取，派出傅友德、沐英、藍玉三將軍分兩路進攻。
這時雲南在政治上和地理上分作三個係統：一是直屬元朝皇帝，以昆明為中心的梁王；二是在政治上隸屬於元朝，但享有內部主權以大理為中心的白族士酋段氏。以上所屬地地區都被區分為路、府、州、縣；三是在上述兩個係統以外、和南部思普一帶的許多少數民族，就是明代叫作土司的地區。現代貴州的西部，在元代屬於雲南行省，東部設八番順元軍民宣慰使司，管理彝族及苗族各土司。元至正二十四年(1364),朱元璋平定湖廣，和湖廣接界的貴州思南宣慰和思州(今思縣)宣撫先後降附。到平定夏國後，四川全境都入版圖，和四川接境的貴州宣慰和普定府總管也聞風歸附。貴州的土司大部分先後歸順明朝，雲南在東北兩麵便失去屏蔽了。
明兵從東北兩麵進攻，一路同四川南下取烏撒(今雲南鎮雄、貴州威寧等地),這地方是四川、雲南、貴州三省接壤處，犬牙突出，是一個軍事據點，和在昆明的梁王主力軍互相呼應，並且是彝族的集中居住區；一路由湖廣西取普定(今貴州安順),進攻昆明。從明軍動員那天算起，不過一百多天的工夫，東路軍便已打到昆明，梁王兵敗自殺。東路軍再北上和北路軍會攻烏撒，把元軍消滅了，附近東川(今雲南會澤)、烏蒙(今雲南昭通)、芒部(今雲南鎮雄)諸彝族全部降附，昆明附近諸路也都以次歸順。洪武