張居正是湖北江陵人。他的七世遠祖張鳳保，是朱元璋率領的農民起義軍中的一名普通士兵。後來，隨著大將軍徐達的部隊進駐湖北。論軍功，安排在湖北秭歸當了一個可以世襲的百戶長。在當時授職的軍人中，這應該是最低的賞賜。張居正近祖的這一支，顯然不是長子。所以屢屢遷徙出外謀生，到了他的祖父張誠這一代，才定居江陵。張誠在遼王府中謀得一個守門的職位，這相當於今天的保安。因此，盡管張居正的遠祖曾是創建大明王朝的一個小小的功臣，但他仍屬於平民出身。
傳說張居正出生時也出現過靈異。他的祖父夢見一隻大白龜從廚房的大水缸中浮出來，暗夜的家中光明如晝。第二天張居正誕生，祖父於是給他取名“白龜”。他的父親張文明是一個秀才，嫌白龜過於俗白，於是，將龜字改為圭，音相似，但寓意更美好。十三歲，張居正考中秀才，荊州知府覺得白圭名字仍然不雅，於是將白圭改為居正。從此，這個名字便成為中國曆史中不可替代的符號。
張居正兩歲就能識字，在故鄉有神童之稱。他十九歲參加全省鄉試考中舉人，二十三歲參加全國會試考中進士，並被選為庶吉士，在翰林院中讀“博士後”。兩年後畢業，被授予翰林院編修。在這兩年內，世宗寵信嚴嵩，先後殺三邊總督曾銑、首輔夏言，接著東南倭寇猖獗，抗倭功臣朱紈被罷官。至此，終世宗一朝國無寧日。剛剛當“公務員”的張居正，覺得自己獲得了國事的建議權，於是，立即給世宗皇帝寫了一份洋洋數千言的《論時政疏》，開頭就講大道理：
臣聞明主不惡危切之言以立名，誌士不避犯顏之誅以直諫，是以事無遺策，功流萬世。故嫠婦不恤其緯，而抱宗國之憂。臣雖卑陋，亦廁下庭之列。竊感當時之事，目擊心懷。夙夜念之熟矣，敢披肝膽為陛下陳之。伏惟聖明少留意焉。