在生命的最後幾年，屠隆還是為多年的放任付出了代價。他染上了被當今醫學稱之為“由蒼白密螺旋體引起的係統疾病”的梅毒。這種湯顯祖所說的“情寄之瘍”，把他折磨得生不如死，全身的筋骨似乎都一截截壞掉了，整日號痛不止，尊嚴盡失，要全家念誦觀世音名號以求解脫。在他輾轉病榻時，已經回到江西臨川的湯顯祖寄來十首詩，語氣雖不無調侃，卻也是多年老友的殷殷關切。[118]湯另有一詩，“望若朝雲見若神，一時含笑一時嗔。不應至死緣消渴，放誕風流是可人”[119]，還是在寬慰他放任灑脫，風流人得此風流病，也算各得其所。
是為萬曆三十三年（1605）。
這時他才如夢方醒一般，發現自己在這個世上已經沒有了多少像湯顯祖一樣伴隨始終的朋友。在過往的時日裏，不是他得罪了他們，就是他們把他像一隻破靴子一樣丟棄了。他有沒有真正認清過他們？有沒有得到他們真正的友情？這一切他已來不及細忖，生命彌留之際，他已經感覺不到多少身體的疼痛，而隻是對將要吞噬自己的無邊無際的虛空心生恐懼。那一刻，他的眼前或許會次第閃現過簾箔後那雙動人心魄的眼睛，閃現過騎馬衝泥燕市沽酒的北京歲月，閃現過坐著船來看他的吳越名士們的一張張麵孔。
而在這之前數年，他已在說自己一生從沒看清過自己，正如張三不是他，李四不是他，長卿不是我，緯真亦不是我（屠隆字長卿，又字緯真）。在一篇匆忙寫就的自畫像中，他說道：
霜降水涸，華脫木枯，萬緣儻盡，五嶽可廬，人稱為我，我不知其為吾。
他最後留下遺言，說他一生最大的過錯，就在多言多語，要他的兒子把他所有文字，包括那部尚未付梓的大書、幾部傳奇全都一把火燒掉。自己的一生實在是個大失敗，“萬事瓦裂，無一足取”，活過了六十春秋，已是足夠長了。