東漢末年中原動亂，張昭隨難民逃到江南，受到孫策的重用，官拜長史和撫軍中郎將。孫策與他“登堂拜母”，像同輩的密友一樣。當時，東吳幾乎所有重要事務都由張昭經手，他為孫策掃平江東作出了很大貢獻。因而深受北方士大夫的敬重，在他們的書信中對張昭大加稱讚。對此，孫策非但沒有猜疑，反而瀟灑地說：“當年管仲為齊國國相，齊桓公開口仲父、閉口仲父，而他則稱霸諸侯為天下所尊崇。如今子布賢明，我能重用，他的功名難道不為我所有嗎？”可見，張昭在孫策心中的地位，就像管仲在齊桓公心中的地位一樣重要。
當時，劉表想要親自寫信給孫策，寫完後先給禰衡看，禰衡看完後譏笑劉表，說道：“寫這樣的東西，是想要讓孫策帳下的孩童讀嗎？還是想要讓張子布看到？”我們看，就連狂傲得“老子天下第一”的禰衡，都認同張昭的才華。
孫策臨終前，將孫權托付給張昭，囑咐張昭說：“如果仲謀不堪大任，你就取而代之！”這和後來的劉備托孤簡直一模一樣，儼然，張昭當時在東吳的地位，與諸葛亮在蜀漢的地位不相上下。當時孫權年少，孫權的母親吳夫人擔心他不能成事，便召見張昭、董襲等人，詢問江東能否保得住，董襲回答說：“江東地理形勢，有山川險阻可以憑固，而討逆將軍為賢明的州牧，對百姓有過恩德。討虜將軍承襲基業，上下齊心聽令效力，張昭秉政掌管大事，我董襲等人作為爪牙，這正是據有地利、人和的時候，絕無什麽可憂慮的。”
孫策去世後，張昭即向朝廷上表，又給各屬縣發公文，對江東的內外將校則令他們各守其職。當時孫權非常悲傷，張昭勸孫權說：“作為繼承人，重要的是能繼承先輩的遺業，使它昌大興隆，以建立偉大的功業。如今天下動**不安，盜賊占山蜂起，孝廉你怎麽能臥床哀傷，像常人那樣去放縱個人的感情呢。”他親自扶孫權上馬，列兵而出，然後眾人才服從了孫權。