董卓的倒行逆施終於激起了全國上下的憤怒與反抗。起初，議郎楊勳與左將軍皇甫嵩秘密商議，準備共同討伐董卓，隻是後來由於皇甫嵩被征調，楊勳勢單力薄，才就此罷休。
隨後，冀州牧韓馥、兗州刺史劉岱、豫州刺史孔伷、南陽太守張谘和渤海太守袁紹等十餘人都紛紛起兵反抗董卓，從此便開始掀起了大規模持續反抗董卓的鬥爭浪潮。
不久，長沙太守孫堅率領豫州各郡軍隊征討董卓，在今汝州梁縣西南被董卓部將徐榮打敗，聯合孫堅反董卓的潁州太守李旻也被生擒。
孫堅重整兵馬，董卓派東郡太守胡軫督步騎五千攻擊孫堅，任呂布為騎督。呂布與胡軫素來不和。孫堅率兵出擊，大破董卓軍，並斬其都督華雄（三國演義為戲劇效果移花接木給關羽，因而造出了溫酒斬華雄）。孫堅趁勝進軍，董卓親自率兵迎戰。董卓兵敗逃走，屯軍澠池。孫堅接著進軍洛陽，擊敗呂布。董卓使東中郎將董越屯澠池，中郎將段煨屯華陰，中郎將牛輔屯安邑，其餘諸將分布在諸縣，用來防禦山東諸軍。董卓自己引兵回長安。孫堅於是修整諸皇陵，引兵回魯陽。
此時，山東諸路豪傑也紛紛揭竿而起，共同起兵聲討董卓。被多方義軍逼得無路可走的董卓決定遷都長安，以避鋒芒。
司徒王允早有除掉董卓之心，可是考慮到董卓平時戒備森嚴，而且他本人武力過人，如果不采取周密措施，恐怕不易得手。於是，王允便物色了董卓的親信呂布做內應。
《三國演義》中用一出離奇的美人計展現了整個事件的過程。一個傾國傾城的女子為了家國大義，周旋於兩個勇猛的男人之間，進而將他們玩弄於股掌之間，略施計謀，便將董卓這一大害輕易除去。這種充滿豔情的故事很符合聽眾的需要，但真實性就值得商榷了。當然，呂布戲貂蟬的故事也不是無中生有，正史中就有呂布因為和董卓的侍婢私通而有所不安的記載。總之，在王允的利誘和挑唆下，呂布和董卓反目了。