漢靈帝去世後，董卓專權，因為知道蔡邕的名氣很大，於是征召他，蔡邕推說自己有病，不肯去。董卓知道後大怒，罵道：“我有滅人三族的權力，蔡邕就算驕傲，也不過是轉足之間的事而已。”又急令州郡征召蔡邕到府。蔡邕不得已隻好應命，被任命為代理祭酒。董卓雖然粗鄙殘暴，但對蔡邕很敬重。三天之內，就把蔡邕連續提升到了尚書的位置上。
董卓很看重蔡邕的才學，對他非常客氣，一遇舉行宴會，往往令蔡邕鼓琴助興，蔡邕也有心出力。但董卓性格剛愎自用，蔡邕恨自己的話很少為董卓采納，他對堂弟蔡穀說：“董公性格剛烈而容易作惡，終究不能成事。我想東奔兗州，但是道路太遠，不易達到，打算暫時逃到山東地區看看，怎麽樣？”蔡穀說：“您的容貌與普通人不同，在路上走，看的人雲集，這樣，想躲起來，難啊！”蔡邕這才打消了這個念頭。
董卓被誅殺後，蔡邕在司徒王允座上，不知不覺說起董卓來，並為之歎息，臉色都變了。王允勃然大怒，嗬斥他說：“董卓，竊國的大賊！差點傾覆了漢室。你作為臣子，應該同仇敵愾，但你卻想著自己受到的禮遇，忘記了操守！現在上天誅殺了有罪的人，你卻反而為他感到傷痛，你和逆賊有什麽兩樣！”然後不由分說將蔡邕收押，交給廷尉治罪。蔡邕遞上辭表道歉，請求受到刻額染墨、截斷雙腳的刑罰，以求繼續完成漢史。士大夫大多同情並想要救他，沒有成功。
太尉馬日磾聽說後，急忙前往對王允說：“伯喈是曠世的奇才，清楚很多漢朝的事，應當讓他續寫後邊的曆史，讓它成為一代重要的典籍。而且他忠誠孝順的名聲一向顯著，獲罪也沒有緣由，殺了他豈不是會喪失威望嗎？”
王允反駁道：“過去漢武帝不殺司馬遷，讓他寫出毀謗的書，流傳於後世。現今國家中途衰落，政權不穩固，不能讓奸邪諂媚的臣子在幼主旁邊寫文章。這既不能增益聖上的仁德，又令我們蒙受毀謗議論。”馬日磾離去後告訴別人說：“王允大概不能長久於世吧。有道德的人，是國家的綱紀；寫作，是國家的典籍。廢棄了綱紀與典籍，難道還能長久嗎！”蔡邕最終死在了獄裏。