1914年8月15日，陳鶴琴公費留學，乘坐中國第一艘自製郵輪赴美，正巧陶行知在這條船上，也是公費留學。這次相識，是他們終身友誼的開始。
兩人抵達美國後，陶行知進入伊利諾大學攻讀市政，1915年獲政治學碩士學位；又入哥倫比亞大學師範學院獲都市學務總監資格證書；1917年回國任南京高等師範學校教育學教員。而陳鶴琴則是獲霍普金斯大學學士後，1917年到哥倫比亞大學師範學院攻讀教育學和心理學，和陶行知是先後同學。他1919年回國任南京高等師範學校教育科教授，此時陶行知已任該校教務長，暫行代理主任。兩人又成為了同事。
兩人均受新教育運動影響，並同師承新教育運動領袖、美國著名教育學家杜威，又同以引進新教育改進中國教育為己任。可以說兩個人共同的理想和事業，為他們終身的友誼奠定了基礎，提供了動力。
20世紀30年代生活教育社和北方明日社掀起了一場論戰，實為陶行知和尚仲衣兩教授之戰。陳鶴琴力挺陶行知，斷言道：“陶行知先生是近百年來一個偉大的教育家。”尚仲衣卻不以為然說：“這話不會過分嗎？”後來，尚仲衣與陶行知相逢一笑泯恩仇，在實踐中也接受了他對陶行知的評斷。
1947年7月，陶行知病逝。正趕暗殺風波，陳鶴琴不顧個人安危，主持治喪工作，他在公葬儀式上宣讀祭文，泣不成聲。次年，他接連收到兩封恐嚇信卻不為所動。
陳鶴琴自留學歸國，先後創辦了南京鼓樓幼稚園、燕子磯幼稚園、上海勞工幼兒團，均是幼兒教育的實驗基地。
在此基礎上，1940年他又創辦了江西省立實驗幼稚師範學校，將主要精力集中於“活教育”係統理論建設和幼稚師資培養方麵。1943年，該校升為國立幼稚師範學校。1946年他來到上海，又創辦了上海市幼稚師範學校。這兩所師範院校，為我國當時剛起步的幼教師資培養提供了最佳範本，在我國兒童教育史上具有裏程碑意義。