嘉靖四年（1525年5月26日），出生於湖廣江陵（今屬湖北荊州）。
嘉靖十五年（1537），12歲，投考生員，遇荊州知府李士翱，並得其賞識。
嘉靖十九年（1540），16歲，中舉人，頗受湖廣巡撫顧璘賞識。
嘉靖二十六年（1547），23歲，中進士，任庶吉士，入翰林院。
隆慶元年（1567），43歲，任吏部左侍郎兼東閣大學士，上《陳六事疏》，同年為吏部尚書、建極殿大學士。
隆慶四年（1571），與高拱利用俺答汗孫子來降一事，與韃靼和解互市，達成“隆慶議和”。
萬曆初年（1572—1573），與大宦官馮保合謀逐高拱，據為首輔，晉中極殿大學士，一切軍政大事均由張居正主持裁決。開始輔佐年幼的明神宗，當國十年，大刀闊斧，革新時政弊端，實行一係列改革措施：財政上，清仗田地、推行“一條鞭法”，總括賦、役，皆以銀繳，“太倉粟可支十年，周寺積金，至四百餘萬”；軍事上，任用戚繼光、李成梁等名將鎮北邊，用淩雲翼、殷正茂等平定西南叛亂；吏治上，實行綜核名實，采取“考成法”考核各級官吏，“雖萬裏外，朝下而夕奉行”，政體為之肅然。
萬曆六年（1578），在全國範圍內重新丈量土地，清查土地豪紳漏稅的田產。
萬曆八年（1580），整頓吏治，遍查兩京衙門。
萬曆九年（1581），推行“一條鞭法”，改變賦稅製度，改善財政狀況。
萬曆十年（1582年7月9日），卒，58歲，贈上柱國，諡文忠。死後不久被宦官張誠及守舊官僚所攻訐，籍其家。
天啟二年（1622），經鄒元標提議，明熹宗恢複張居正以及張家
名譽。