劉備在荊州，北有曹操，東有孫權，無法發展勢力，西取益州，就勢在必行了。
當時，占據益州的是劉璋。公元211年，劉璋聽說曹操要派鍾繇進攻張魯，害怕曹操得漢中而取蜀土。蜀郡人張鬆企圖依靠外力推翻劉璋，於是乘機向劉璋獻策，請劉備入蜀討伐張魯。劉璋采納了張鬆的建議，派遣法正到荊州迎請劉備。對劉備來說，這正是天賜良機，便立即和龐統等率軍出發，留下諸葛亮、關羽駐守荊州。
劉備由水道，沿長江、嘉陵江，到達涪縣（今四川綿陽），劉璋也從成都趕到涪城迎接。會見時關係甚為融洽，歡宴百餘日後，劉璋撥給劉備很多軍需用品，就請他進攻張魯，自己返回了成都。劉備本意是要伺機奪取益州，當然不會離蜀而到漢中，所以軍到葭萌（今四川廣元），就停止前進，廣施恩德，籠絡人心。第二年，曹操進攻孫權，權向劉備求救。劉備即以此為借口，揚言要返回荊州。恰逢這時劉璋發覺張鬆私通劉備奪取荊州的陰謀，馬上收斬張鬆。劉備見事機敗露，就回師攻下涪城、綿竹（今四川德陽），包圍雒城（今四川廣漢）。與此同時諸葛亮、張飛、趙雲也率軍溯長江而上，攻下白帝、江州（今重慶市）、江陽（今四川瀘州），抵達成都。劉備攻破雒城與諸葛亮共圍成都，數十天後，劉璋出城投降。於是，劉備自領益州牧，安撫百姓，封賞群臣。他尤其注意吸收劉璋舊部和益州人士參加蜀漢政權，如董和、黃權、李嚴、劉巴等都委以重任，這樣劉備在益州就站穩了腳跟。就在劉備集中精力治蜀之時，發生了兩件大事：一是孫權索取荊州；二是曹操攻取漢中。
公元215年，也就是劉備得益州的第二年，孫權向劉備索取荊州。劉備答複說：要取得涼州才能奉還。劉備的托詞激怒了孫權。孫權就派遣呂蒙襲取了長沙、零陵、桂陽三郡。劉備立即引兵五萬下公安（今湖北公安），想重新奪回三郡。但這時曹操已攻取了漢中，劉備擔心曹操趁機進攻益州，隻得與孫權和解，以湘水為界，中分荊州：江夏、長沙、桂陽三郡屬孫權，南郡、零陵、武陵三郡歸劉備。這樣，脆弱的孫劉聯盟總算勉強維持下來，但裂痕已無法彌補。對東吳來說，荊州位於上遊，威脅其安全，勢在必奪，“竟長江所極，據而有之”（《三國誌·魯肅傳》），乃是既定方針；對西蜀來說，荊州是北定中原的捷徑，勢在必守。此次劉備倉促出兵，憑借武力而未能保全荊州江南三郡，運用外交又未能彌補裂痕。這為後來關羽失荊州埋下了禍根。