諸葛亮平定南中叛亂，解除了後顧之憂，於是治戎講武，準備北伐。
後主建興五年（227）春，諸葛亮統兵進駐漢中，臨行給後主上了一道《出師表》。表文懇切地勸說劉禪要奮發自勵，不要妄自菲薄，滿足於偏安的王室，要親賢遠佞，興複漢室。諸葛亮表明了統一中原的壯誌，說明北伐時機已經到了。他說：“如今南方已經平定，兵甲已經充足，應當獎率三軍，北定中原，鏟除奸凶，興複漢室，還於舊都。”諸葛亮滿懷先帝托孤的重任，真是舍不得遠離後主，當他寫完表文之時，眼淚像斷線的珠子似的滴落下來，激動不已，不知說什麽好。
諸葛亮北伐，前後六次，五次進攻，一次防守。公元228年春，諸葛亮從漢中大舉出祁山，誌欲一舉平隴右，由於馬謖違亮節度，兵敗街亭退回。同年冬出散關，圍陳倉，糧盡退兵。公元229年，第三次出兵蠶食魏境武都、陰平二郡。公元230年魏國分兵進攻漢中，諸葛亮防守，魏兵遇雨退回。公元231年，諸葛亮再出祁山，糧盡退軍。鑒於後勤不繼，諸葛亮在漢中實行大規模軍屯，經過兩年的充分準備，於公元234年再度大舉北伐。諸葛亮出兵斜穀，屯田武功，欲與魏軍作持久戰，因積勞成疾，病逝五丈原而罷兵。由於諸葛亮北伐，第一次進兵走的是祁山道，所以習慣上稱之為“六出祁山”。
諸葛亮北伐以失敗告終，這不是意外。因為戰爭是政治、經濟、軍力的綜合較量，無論哪一方麵蜀漢都是劣勢。曹魏占有整個黃河流域，兵強馬壯，有雄兵四五十萬，人才濟濟，勇略兼備，力量超過吳、蜀兩國的總和，應付東西兩線作戰而有餘。蜀漢偏踞一州，兵弱將寡。諸葛亮慘淡經營，才養成一支不到二十萬人的軍隊，又要留守後方，又要東防孫吳，又要維持糧運，所以每次用兵不過十餘萬人，投入第一線的隻有數萬之眾，因此隻能在一個方向使用，不能數道並出。在一個方向作戰，形成了消耗戰，弱小之蜀注定要失敗。糧運不濟就是一個明顯的例子。在政治上，魏明帝不失為一個明主，他剛毅果斷，察納雅言，決策正確，反應迅速，這是羸弱的後主劉禪不能相比的。諸葛亮第一次出師，曹魏關中震響，隴右天水、南安、安定三郡叛魏應亮。魏明帝親鎮關中，迅速地調兵入援，挽救了關中不備的危局。諸葛亮第五次北伐，這是一次難得的吳、蜀步調一致的協同作戰。四月蜀軍入秦川，五月孫權大舉攻魏，親率十餘萬大軍向合肥，使陸遜、諸葛瑾向襄陽，孫韶、張承向廣陵，三路齊出，來勢凶猛，甚至智勇雙全的魏將滿寵也準備退出合肥。魏明帝果斷地采取西守東攻的戰略，使辛毗杖節監軍，令與諸葛亮對陣的司馬懿堅壁不出，自己親率大軍東征。魏明帝這一堅強有力的行動，使孫權聞風喪膽，不戰而退，打破了吳、蜀的聯合進攻。諸葛亮又陷入了孤軍作戰的困境，欲進不能，欲罷不忍，一籌莫展而病逝五丈原。這正是：