公元219年，劉備從曹操手中奪取了漢中，又派劉封、孟達攻取漢中郡東麵的房陵、上庸等地，勢力迅速擴大。這年七月，劉備稱“漢中王”。與此同時，關羽北伐，圍困曹仁於襄陽，生擒曹操派來援救的大將於禁。關羽威震華夏，曹操打算從許昌遷都以避其鋒。正當隆中路線勝利發展之時，中道發生了變化。由於關羽自恃勇武，藐視孫權，破壞了聯盟。關羽在長江上遊，他的發展也使得孫權震恐。於是，孫權趁關羽在襄陽城下與曹軍打得難分難解的時候，派大將呂蒙偷襲荊州。關羽腹背受敵，兵敗被殺，劉備失了荊州。公元222年，劉備稱帝，建立了蜀漢。他不聽臣下勸阻，親率八萬蜀兵伐吳，替關羽報仇，要奪回荊州，結果劉備在夷陵被孫吳大將陸遜打敗，全軍覆沒，蜀國元氣大傷。
公元223年二月，劉備在白帝城臥病不起，自知不久於人世，他把丞相諸葛亮請到白帝城，安排後事。劉備對諸葛亮說：“你的才幹勝過曹丕十倍，必能安邦定國，成就大業。假如嗣子劉禪可輔就輔，如不成器，你可取而代之。”諸葛亮淚流滿麵，跪在地上誠懇地說：“臣一定竭心盡力效忠貞之節，死而後已。”四月，劉備死於白帝城永安宮，終年六十三歲。
諸葛亮受到劉備遺命輔孤，改元建興，肩負了興複漢室的重任。他日夜操勞，政事無論大小，都要親自過問。
蜀國的南部地區叫作南中，有四個郡：越嶲郡，當今四川西昌地區；牂牁郡，當今貴州西北部和雲南東部地區；益州郡，當今雲南中部地區；永昌郡，當今雲南西部地區。南中自古以來是夷越之地，居住著叟、青羌、僚、濮等多個民族，西漢時稱西南夷。南中的豪強大姓和夷帥，總想割據自立，稱霸一方。吳、蜀交惡，孫權又派人來策動，遙署益州郡大姓雍闓為永昌太守。公元222年，越嶲郡夷帥高定起兵叛亂，在劉備死後竟稱起王來。公元223年，雍闓與郡人夷帥孟獲聯兵反蜀，殺了益州郡太守正昂，又把諸葛亮派去的新太守張裔流放到吳國。太守朱褒也舉郡叛應。南中四郡，三郡反叛，隻永昌郡王伉與郡功曹呂凱堅守待援。