夏侯惇與於禁、李典逃回許都向曹操請罪，曹操說道：“勝敗乃兵家常事。劉備、孫權一直是我的心腹大患，正好借著這個機會一舉平定江南。”於是，曹操下令，起兵五十萬，分五路進攻荊州。
劉表得知曹操親率五十萬大軍進攻荊州的消息，大吃一驚，身體更加虛弱了，決定將荊州大權托付給劉琦，請劉備輔佐。蔡夫人得到消息，勃然大怒，令蔡瑁、張允封鎖府門，不許劉琦與劉表見麵。劉表病入膏肓，見劉琦遲遲不來，大叫數聲而死。蔡夫人見劉表死了，便假傳遺囑，扶持劉琮掌握荊州大權。劉琮剛剛掌握大權，就聽說曹軍殺奔襄陽而來，急忙與蔡瑁、蒯越等人商議。蒯越、傅巽、王粲等人勸劉琮投降，劉琮便派宋忠趕到宛城向曹操投降。
宋忠從宛城回來時，被關羽抓獲，劉備這才知道了劉表已死、劉琮投降曹操的事情。諸葛亮勸劉備率兵前往襄陽，以為劉表吊喪為名奪取荊州，劉備不肯。正在此時，探馬回報說，曹軍已經進至博望了。諸葛亮說道：“新野守不住了，不如及早到樊城躲避。”劉備便發布告示，命願意追隨的百姓一起搬到樊城居住。諸葛亮召集諸將聽令，安排與曹軍交戰。
曹軍先鋒許褚率領三千鐵騎浩浩****殺到鵲尾坡，見劉封、糜芳率領兩隊兵馬擋住去路，懷疑有埋伏，便派人報告前軍主將曹仁。曹仁令許褚全速進兵，許褚便率兵殺來，卻不見了劉封、糜芳的人影。許褚望見劉備、諸葛亮正在山頂上對坐飲酒，勃然大怒，正要上山，卻被山上打下來的石塊木塊擋住去路，隻好作罷。
曹仁率大軍趕到新野城下，見城門大開，便率兵一擁而入，城裏空無一人，曹洪說道：“劉備必然棄城而逃，我們就在城裏休息一夜，明天再追擊。”於是，曹仁下令大軍在新野城安營休息。初更時分，狂風四起，新野城裏起了火，西門、北門、南門也起了火，風助火勢，火越燒越大，曹仁急忙傳令全軍退到城外，自己一馬當先往東門奔去。曹軍將士爭先出城，自相踩踏，死者不計其數。剛逃出城，趙雲又率兵殺來，曹仁無心戀戰，奪路而逃。劉封、糜芳也率兵殺來，曹仁如喪家之犬般率殘軍敗將逃到白河岸邊。將士們見河水不深，便下河蹚水。關羽在上遊聽到喧囂之聲，令軍士撤掉攔截河水的布袋，河水狂奔而下，河中的曹軍躲避不及，大都被淹死了。曹仁見了，急忙奪路奔逃，又被張飛追殺一陣，才擺脫追擊。