謝安堪稱政治鬥爭的高手，他在東晉朝主要對手有二：前期為桓溫，後期為司馬道子。對前者謝安完勝，對後者謝安能明哲保身。
東晉政權是典型的門閥政治，在建國一百零三年中，基本上為王、庾、桓、謝四大高門輪流執政，謝安是在王、庾兩大家族衰落後，桓氏家族興起，桓溫執掌朝政前夕出仕的。
現在很多人認為，在反對桓溫篡位這一關鍵問題上，二王（王坦之、王彪之）起了重要作用，而謝安在緊要時刻起的作用最大。我以為，這也屬於不顧事實的誤識。與桓溫篡位鬥爭最堅決、起的作用最大的是二王，而在鬥爭後最大的受益者卻是謝安。
謝安四十一歲時出任桓溫府司馬，本來以他的才情聲望，此前也拒絕過，此後也必會遇到可就的更重要的職位，他之所以偏就此職，可能主要是考慮當時桓溫勢傾朝野，順其征請不至於一開始就與之對立，而且以後也有利於提升。應該說，謝安的算計十分精到，以後他出任吳興太守，入輔侍中，升吏部尚書，一路仕途順利，都沒有受到來自桓溫集團的阻撓。
桓溫因西征和北伐之功，威權無比，對晉鼎漸有非分之想。依參軍郗超獻計，桓溫廢帝另立，又誅殺廢帝三子及妃嬪，合族誅殺殷、庾兩族的政敵，加緊了篡位奪權的步伐。
與桓溫篡奪做鬥爭，關係晉室危亡的最重要的事件有二。一是新繼位的簡文帝未滿一年即得重病，臨駕崩時命草擬遺詔，使大司馬桓溫依周公居攝故事，並且說小皇帝如可輔則最佳，如不可輔，則可由桓自取。這草詔頒將出去，被郎中王坦之接著，看了後便立即入內，在簡文帝榻前將草詔撕作碎片。坦之說：“天下乃宣帝元帝的天下，陛下怎得私相授受呢？”簡文帝於是使王坦之改詔道：“家國事一稟大司馬，如諸葛武侯、王丞相（王導）故事。”又由群臣合議，由尚書仆射王彪之為首，奉十歲的太子司馬昌明即帝位，是為孝武帝。桓溫本以為簡文帝會傳位給自己，或依周公居攝，但均未得逞。他大失所望，十分惱惡地給弟弟桓衝寫信說：“遺詔但使我依武侯王公故事哩！”這當然是二王反對桓溫篡位的果斷之舉。而謝安則並未參與其事。