乾隆三十八年（1773年），《四庫全書》的編纂工作在清高宗親自主持下廣泛展開。經劉統勳舉薦，紀昀和陸錫熊出任總纂官。
紀曉嵐五十歲，天降大任於斯人，受詔總篡《四庫全書》，他一生的榮耀與輝煌，在此達到了頂點。
《四庫全書》是一項曠古文化工程，紀曉嵐入主四庫館，十有餘年，凡六經傳注之得失，諸史記載之異同，子集之支分派別，罔不扶奧提綱，溯源徹尾。它著錄書籍三千四百六十一種。七萬九千三百零九卷，存目書籍六千七百九十三種，九萬三千五百五十一卷，總計一萬零二百五十四種，十七萬二千八百六十卷，幾乎囊括了乾隆以前中國曆史上的主要典籍。
紀曉嵐又瘁畢生之力，著《四庫全書總目》，撮著作之大凡，審傳本之得失，成為中國目錄學的巨著。又編《四庫全書簡明總目》二十卷，大而經史子集，以及醫卜詞曲之類，提綱摯領，別**要。
總篡《四庫全書》的艱辛與躬謹已印證了他驚人的意誌力和博大精深的學識。
在纂修《四庫全書》期間，紀昀曾得到過乾隆帝的許多賞賜，但也遇到很多麻煩。一次，乾隆帝發現閻若璩《古文尚書疏證》中“有引李清、錢謙益諸說未經刪削者”，而這部書當初是紀昀親自校理的。於是龍顏大怒，專諭詰責紀昀：“何以並未刪去？”令其速“刪改換篇”，並“自行賠寫”。乾隆四十五年（1780年），《四庫全書》複校完成，後發現大量訛誤，乾隆帝又“令紀昀、陸錫熊兩人一體分賠”。
紀昀主持編纂的《四庫全書》，對保存和整理我國古代文化遺產功不可沒。全書共收錄各種書籍達3503種，79337卷，存目達6783種。其中有380多種佚書是經過眾多學者長期搜集失而複得的珍品。還有不少書籍，經過艱苦的考訂而恢複了原貌。酈道元的《水經注》，便是經戴震精心研究而使長期混淆的“經”與“注”得以區別開來的。《四庫全書總目提要》頗有思想學術價值，介紹著錄與存目書籍，寫明作者名姓、所處時代、該書要旨和基本評價，是一部非常優秀的目錄學著作。清人周中孚《鄭堂讀書記》卷三十二曾這樣評價《四庫提要》：“竊謂自漢以後薄錄之書，無論官撰私著，凡卷第之繁富，門類之允當，考證之精審，議論之公平，莫有過於是編。”積平生精力研讀《四庫提要》的餘嘉錫亦全麵肯定其應有的學術價值：“嘉（慶）、道（光）以後，通儒輩出，莫不資其津逮，奉作指南，功既巨矣，用亦弘矣。”（《四庫提要辯證·序錄》）