既然朱允炆的皇太孫地位確定了，那麽朱元璋接下來要做的就是要給自己的這位繼承人掃清障礙了，這一套他熟門熟路，當年也給朱標做過相同的事，現在是手握攻略重新加載。在確定朱允炆為皇太孫的第二年，也就是洪武二十六年（公元1393年），朱元璋掀起了明初四大案中的最後一件大案——“藍玉案”，一連誅殺了十三位開國功臣武將，分別是：涼國公藍玉、開國公常升、會寧侯張溫、鶴慶侯張翼、普定侯陳桓、景川侯曹震、舳艫侯朱壽、懷遠侯曹興、全寧侯孫恪、沈陽侯察罕、西涼侯濮興、宜寧侯曹泰、支平侯韓勳、徽先伯桑敬、東莞伯何榮。朱標還在世時，這一批人都可以算作其手下的軍功集團，但是朱標能夠控製住這些軍功集團，不代表朱允炆能控製住這些軍功集團，更不用說藍玉這位悍將了。所以為了老朱家的天下，這些人必須死。
在誅殺藍玉時，朱元璋還下令蜀王從成都趕到南京觀刑，為什麽是蜀王，因為他是藍玉的女婿，朱元璋特地讓蜀王前來觀刑，其中的深意想必蜀王和其他沒來觀刑的諸王也都懂得。後來朱元璋又分別賜死周王的嶽父——開國名將馮勝，被朱元璋稱為“論將之功，傅友德第一”的晉王的親家傅友德。同時，朱元璋又將藩王的俸祿和職權進行大規模的壓縮削減，並且還規定未經皇帝允許諸王不許進京，就算皇帝允許諸王也隻能一個個的進京，不可同時進京，嚴禁諸王之間交通往來，從而為朱允炆繼位後和諸王的相處之間留下更大的活動空間。
做完這些事情後，朱元璋對於功臣武將的問題已經不再擔心，於是在一次和朱允炆的交談中，不無得意地告訴朱允炆不用擔心外敵入侵，有他的幾位叔叔在可保邊地安寧，而朱允炆則問道，外敵不老實，諸位王叔可以應對，但是諸位王叔不老實，又該如何應對？朱元璋對此的表現是“默然良久”。