光緒七年（1881）三月初十，44歲的慈安太後驟然病逝。
這一消息來得太過突兀，一時震驚了天下。
《清稗類鈔》記載，事發前一天，慈安偶感不適，曾命禦醫薛福辰為她診脈。薛福辰診斷後，認為太後不過小感風寒，不必服藥，但因宮人強求藥方，才給她開了一些清熱藥物。
第二天，薛福辰拜訪朋友，聽一個戶部司員帶來小道消息，說：“我出城時，城中都傳言東太後‘上賓’（去世），宮裏都已命人傳吉祥板（皇室所用棺材）了。”
薛福辰大驚，起初還以為是外界訛傳，將西太後慈禧病逝誤傳為慈安的死訊。他之所以會這麽說，是因為前一年慈禧剛生了一場大病，一連數月久治不愈，後來召見江浙名醫進京治療，經過靜心調養，到年底才有所好轉，而慈安似乎未染重病。
得知確切消息後，薛福辰喃喃道：“天地間乃竟有此事！”
時任軍機大臣左宗棠也對此事抱懷疑態度。他聽聞噩耗，頓足道：“吾昨日對時，上邊語言晴朗周密，何嚐似有病者！即雲暴疾，亦何至如此之速耶？”一旁的王公大臣跟他說，老左你可別亂說話啊。
慈安太後，是中國近代史上一位常被忽視的重要人物。她與慈禧兩宮並尊，在同、光二朝垂簾聽政“同治”清廷長達20年，參與了這一時期的諸多重大決策。她並不像很多人想的那麽平庸無能，而她的死，自晚清起就不斷引人遐想，至今撲朔迷離。
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關於慈安的死因，除病死之說外，還有人認為，她是被慈禧毒殺的。
清朝遺老惲毓鼎曾任光緒帝起居注官19年，大清亡後在家寫清室的秘聞。他在《崇陵傳信錄》中記載了慈安去世當天的詳細情形：那一天，慈安閑立在水缸旁觀賞金魚，慈禧宮中的一個太監捧著一盒牛奶餅，跪到麵前說：“西佛爺食之甚美，不肯獨用，特分呈東佛爺。”