崇禎十五年（1642）十一月，李自成率部攻下了汝寧城（今汝南）。至此，河南黃河以南地區全部被攻陷。朝廷實際上已無法控製這一地區，也不再設官，而百姓們則紛紛結寨自保，或降農民軍，或受朝命，並互相吞並。中原禍亂，至此為極！
李自成在橫掃河南後，於閏十一月率部眾四十萬人，由河南南陽進入湖廣，向襄陽（今湖北襄樊）進軍。
當時據守襄陽的是左良玉部。左良玉在朱仙鎮被李自成、羅汝才大敗後，逃回襄陽。經一段時間的恢複後，此時又有部眾二十萬，號稱三十萬。不過朝廷隻給餉二萬五千人，其餘的糧餉隻能靠自籌。說是自籌，實際上就是搜刮甚至搶劫，因此給襄陽地區造成了極大的災難。軍民關係自然是形同水火，十分緊張。
此時的左良玉已非昔比，他再也不敢與李自成打硬仗。當他得知李自成、羅汝才大兵壓境時，便於樊城造船，準備隨時順漢水退走東南。不料襄陽百姓對他已恨之入骨，竟放火燒毀了他的船隻。左良玉聞訊大怒，下令搶掠民船，載運軍資、家眷先走，自己則率部屯兵樊城高地，設陣布防，準備阻擊。
李自成部抵達城下，先遭左良玉部火銃阻擊，後經當地百姓指點，繞過左良玉部防線，渡過漢水，攻擊樊城。左良玉見勢不妙，於十二月初三日拔營東遁，樊城隨即淪陷，襄陽也於次日被攻占。鄖陽巡撫王永祚護送襄、唐二王之子棄城而走。樊城、襄陽之戰，充分顯示了人心向背對戰爭所起的巨大作用。當時的百姓，已對朝廷失去信心，甚至是痛恨萬分，人心思亂，一見風吹草動，便紛紛聞風而動，反過來支持農民軍。
十二月十四日，農民軍占領荊門州（今荊門），偏沅巡撫陳睿謨此前已護送惠王朱常潤等棄城而走荊州。十六日，農民軍占領荊州（今江陵），執殺湘陰王全家。陳睿謨則護送惠王逃往嶽州（今湖南嶽陽）。荊州被占前，豪紳陸師贄曾主張抵抗，卻無人響應，隻得自殺。當時荊州城內的士紳百姓都紛紛迎接農民軍入城。後人有人感歎道：