就在李自成正忙著在襄陽建立政權、清除異己時，張獻忠冷不防地從安徽殺出，直奔武昌，並於崇禎十六年（1643）五月占領武昌，硬是從李自成口中搶走了這塊肥肉。
崇禎十五年（1642），張獻忠主要活動於安徽。他與“革、左五營”聯手，局麵雖不像李自成在河南那樣轟轟烈烈，但尚能維持。沒想到“革、左五營”見李自成聲勢浩大，便移師河南與其合營。張獻忠因與李自成、羅汝才有著說不清的恩恩怨怨，自然就不肯去湊熱鬧。
由於“革、左五營”的離去，張獻忠獨木難支，明顯感到官兵的重壓，於是便準備重回湖廣。不料朝廷看出了他的意圖，拚命堵截合圍，他隻得又重返安徽潛山的天堂寨山區，以避其鋒芒。此年十月，總兵劉良佐、黃得功率部偷襲潛山，把張獻忠打了措手不及，十分被動。
崇禎十六年（1643）初，當張獻忠獲悉湖廣的情況後，便再次決定進兵湖廣。當時的湖廣，實力已相當空虛，而且當時湖北麻城一帶的民變已鬧得十分厲害，形勢對張獻忠非常有利。
張獻忠迅速率部西進，一舉突入湖北，連克黃梅、廣濟、蘄州，大殺鄉紳，深受百姓歡迎。三月初，張獻忠攻下蘄水（今浠水），殺掉了是宿敵也是“恩人”的熊文燦的全部家族。接著，張獻忠又克黃州。當時，麻城民變正鬧得不可開交，從亂的奴仆已占據了縣城。他們派人來邀張獻忠。張獻忠大喜之下，急率精騎飛赴麻城，並於四月初六日占領了麻城。麻城一下子就有五六萬人投奔了張獻忠。
當張獻忠攻下羅田時，羅田諸生李時榮給張獻忠獻上了一條絕好的計策，建議張獻忠乘勢渡江，直取武昌。張獻忠隨即征調漁船，並於五月初五日遣先頭部隊於團鳳洲渡江，攻下武昌縣（今鄂城）。五月二十三日，張獻忠率全軍於鴨蛋洲過江。五月二十九日，張獻忠抵達武昌城下，開始攻城。