曆史上記錄的第一種預防天花的方法就是接種。這種方法於18世紀傳入西歐，但此前已在中國和印度沿用數百年。這種技術也被稱為人痘接種或種痘，其過程包括用針蘸取天花病變處的碎屑或膿液，然後劃破接種者的皮膚。不同於吸入感染的病毒，這種方式通常會造成局部皮膚感染，但不會導致全身感染，隨後接種者就能獲得長期免疫。
18世紀20年代，接種術由瑪麗·沃特利·蒙塔古（Mary Wortley Montagu）夫人引入英國，這緣於她與丈夫愛德華·沃特利·蒙塔古（Edward Wortley Montagu， 1716—1717年擔任英國駐奧斯曼帝國大使）在君士坦丁堡（今伊斯坦布爾）一起觀看了一場接種術。瑪麗夫人本人患過天花，她的弟弟也死於這種疾病，所以她樂意嚐試任何可行的方法來保護自己的孩子。她說服了家庭醫生查爾斯·梅特蘭（Charles Maitland）向君士坦丁堡的當地醫生學習這項技術，並為自己5歲的兒子愛德華接種人痘。孩子在接種的一周後開始發熱，但很快就痊愈並獲得了免疫。
他們一家於1718年返回倫敦，之後瑪麗夫人多方遊說，宣傳通過接種來預防天花。1721年天花在倫敦流行時，她要求梅特蘭醫生給她4歲的女兒瑪麗接種人痘，並邀請了兩位著名的醫生擔任見證人。人痘接種成功完成後，這一消息也就此傳開。之後，人們又對新門監獄的六名罪犯和倫敦聖詹姆斯教區的一群孤兒進行接種，並未發現任何副作用。因此，國王喬治一世同意對他的兩名孫女進行接種，從而推廣了這項技術。
愛德華·詹納是英國格洛斯特郡伯克利的一名鄉村醫生。當地有傳言說擠奶女工因為感染過牛痘（一種奶牛**部位出現的自然感染），擁有光滑的皮膚[2]，所以此後會對天花免疫。這些傳言可能源於本傑明·傑斯特（Benjamin Jesty），他是一名多塞特的農民，也可能是首位測試該理論的人。他在1774年用牛痘為他的妻子和孩子進行了接種，但他沒有繼續進行實驗。我們不知道詹納在決定親自驗證該理論前是否知道傑斯特的成果，但他後來承認了傑斯特的貢獻。