自艾滋病病毒首次被確定為艾滋病的病因以來，時間已過去了三十多年，盡管人們在此期間投入了大量財力，完成了無數科研工作，但仍未能研發出特效疫苗。主要用於激發抗體應答的艾滋病病毒疫苗製劑未能防止感染，隨後的T細胞疫苗也宣告失敗。目前，僅泰國進行的RV144試驗顯示出了一定功效，但不足以進行商業化生產。
失敗原因總結如下。首先，艾滋病病毒變異迅速，它在人類之間大約流行了100年，已形成了多種類型和毒株，可能無法通過某一種疫苗製劑進行預防。其次，艾滋病病毒持續存在於所有感染者體內，這表明即使激活了自然免疫應答，也不能清除該病毒。人們很難設計出一種疫苗來完成自然界無法完成的任務。再次，艾滋病病毒通常通過生殖道的黏膜傳播，所以血液中的抗體和免疫T細胞必須抵達該部位，以防止艾滋病病毒感染CD4細胞並建立潛伏性感染。最後，艾滋病病毒可能以遊離病毒的形式傳播，也可能在細胞內傳播，而免疫應答須根據不同情況變化，方能預防感染。考慮到上述原因，人們幾乎不可能研發出完全預防艾滋病病毒感染的理想疫苗。
雖然控製艾滋病病毒的全麵方法仍然側重於阻斷病毒傳播，但該方法已遠遠超出了宣傳教育、免費**、換針頭計劃和及時治療其他性傳播感染等傳統手段。例如，鼓勵某些高風險群體實施包皮環切術，因為有證據表明該手術可將男性的感染風險降低40%～80%。
抗病毒藥物是遏製艾滋病病毒傳播的關鍵，目前正向全球推廣，並已覆蓋了約46%的需求者。目前工作的重心包括向全球170萬艾滋病病毒呈陽性的孕婦提供抗逆轉錄病毒藥物，以防止嬰兒感染病毒。在2015年，這些婦女中有77%的人接受了抗病毒治療。
以瘧疾預防手冊中的暴露前預防措施為標準，方案一是使用抗逆轉錄病毒藥物，為處於高風險但未感染的艾滋病病毒感染者的同伴提供保護；另一種方案在發生高危性行為後采用（與事後避孕藥的思路相似），醫護人員在意外遭遇艾滋病病毒職業暴露後可采取暴露後預防措施。