雖然人類研究病毒的曆史還不滿百年，但病毒本身是古老的寄生物，它們的曆史和進化也與我們息息相關。
在距今約1萬年的農業革命以前，我們的先祖曾作為狩獵采集者生活在遊牧小群體中，並且在不同的地點間持續遷移。這些群體人口稀少，但皰疹病毒等持久性病毒依然能旺盛繁殖。顯然，這些病毒對人類狩獵采集的生活方式適應良好且能耐心等待時機。幾乎所有人都會被病毒感染，使其代代相傳。這些病毒可能不會構成什麽威脅，但隨著人類的生活方式朝更穩定的農業生活方式轉變，人畜共患病的問題接踵而至。許多由家畜傳染給古代農民的新病毒使人類受到了嚴重感染。
自從天花病毒傳播給人類後，它已奪走數百萬人的生命。土壤肥沃且農業發達的幼發拉底河、底格裏斯河、尼羅河、恒河和印度河流域的早期社區中很可能曾發生過天花疫情。當然，公元前3730年左右的古埃及文獻中也提到了一種類似天花的疾病，而且某些埃及木乃伊身上也有類似天花的皮損，包括公元前1157年的拉美西斯五世的木乃伊。有史料記載的首次流行病是公元前430年發生的雅典瘟疫，當時正處於伯裏克利（Pericles）領導的雅典人與斯巴達人的戰爭期間，史稱“伯羅奔尼撒戰爭”。大部分專家認為這場瘟疫由天花引起。當伯裏克利通過封閉雅典城來對抗步步逼近的斯巴達步兵時，他在不經意間為微生物提供了一個理想的繁衍環境。當城市因湧入難民而變得極度擁擠時，病毒隨之蔓延。它們在此地肆虐四年並殺死了數千人，包括伯裏克利本人。這給雅典人帶來了滅頂之災，而戰爭的失敗預示著希臘帝國的滅亡。
隨著歐洲和亞洲城市人口的增長，天花時常光顧這些地區，並導致30%的感染者死亡。天花在“新大陸”曾經不為人知，直到西班牙征服者在16世紀將它和多種其他微生物帶入該地區。美洲土著人對這種病毒沒有免疫力或遺傳抗性，因此損失慘重。在接下來的120年裏，土著人的部落被一個接一個地消滅，整體人口下降了90%。當西班牙入侵者踏足南美大陸時，墨西哥的阿茲特克人和秘魯的印加人的人口都達到了2000萬～3000萬，並且擁有龐大的軍隊。但在1521年，赫爾南·科爾特斯（Hernando Cortes）僅率領約600名士兵就打敗了阿茲特克人，而弗朗西斯科·皮薩羅（Francisco Pizarro）在1532年同樣隻率領200人就征服了印加人。兩支軍隊當時均獲得了天花的幫助：當地多達一半的人口因感染天花病毒與其他微生物而死亡，而幸存者沉浸於困惑和沮喪中，以致西班牙入侵者不費吹灰之力就取得了勝利。